文獻(xiàn)精讀 | 張?chǎng)┍提t(yī)師&朱依敏教授解讀及點(diǎn)評(píng)：人促卵泡激素δ在中國(guó)女性中的藥代動(dòng)力學(xué)特征、量效關(guān)系和安全性
導(dǎo)讀
在輔助生殖技術(shù)中，外源性促卵泡激素（FSH）常用于誘導(dǎo)卵泡發(fā)育[1]。此前，市面上的重組FSH是由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞系表達(dá)的促卵泡激素α（rFSH-α）、促卵泡激素β（rFSH-β）[3]。今年國(guó)內(nèi)最新獲批的重組FSH是全球首個(gè)來(lái)源于人胚胎視網(wǎng)膜細(xì)胞系（PER.C6）的人促卵泡激素δ（rFSH-δ）。
新一代rFSH-δ可在控制性卵巢刺激（COS）中應(yīng)用以獲得多個(gè)卵泡發(fā)育。rFSH-δ歐洲I期研究發(fā)現(xiàn)[3]，相等IU計(jì)量的rFSH-δ和rFSH-α在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性方面存在顯著差異，rFSH-δ清除率更低，半衰期更長(zhǎng)，效力更高。rFSH-δ歐洲II期研究則發(fā)現(xiàn)[4]，rFSH-δ每日劑量與直徑≥12 mm卵泡數(shù)量及內(nèi)分泌水平存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，且在不同抗苗勒管激素（AMH）水平的劑量-反應(yīng)關(guān)系存在顯著差異，這為臨床制定rFSH-δ的個(gè)體化給藥劑量提供了參考。由于這兩個(gè)研究均主要在歐洲人群進(jìn)行，為探討rFSH-δ的高效力和劑量-反應(yīng)關(guān)系是否受人種限制，本研究就rFSH-δ在中國(guó)人群應(yīng)用進(jìn)行分析、首次在中國(guó)健康女性中評(píng)估rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)特征及rFSH-δ的量效關(guān)系。該研究不僅為中國(guó)女性臨床用藥劑量提供理論依據(jù)，同時(shí)驗(yàn)證了rFSH-δ在中國(guó)人群中的安全性與耐受性。
研究解讀
張?chǎng)┍?主任醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海集愛(ài)遺傳與不育診療中心
醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師
中國(guó)優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)孕育與生殖專業(yè)委員會(huì)常委
中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)青年工作委員會(huì)委員
從事婦產(chǎn)科臨床工作20年，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)10余年。曾赴美國(guó)GIVF和西班牙IVI生殖中心學(xué)習(xí)。主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目1項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)科研專項(xiàng)研究1項(xiàng)。以第一作者或通訊作者發(fā)表醫(yī)學(xué)論文18篇，其中SCI文章6篇，參編參譯醫(yī)學(xué)著作4部。
01研究設(shè)計(jì)
一項(xiàng)Ⅰ期，開(kāi)放性，隨機(jī)對(duì)照研究，共納入24例健康中國(guó)女性。為了抑制內(nèi)源性FSH的釋放，在注射rFSH-δ前的第28天和第10天所有入組女性分別注射2次促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（曲普瑞林）3.75mg，在注射rFSH-δ當(dāng)日，按照1:1:1的比例隨機(jī)分為3組，分別接受單次皮下注射12、18或24μg的rFSH-δ，在指定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行血清FSH濃度檢測(cè)，27天后進(jìn)行抗FSH抗體檢測(cè)，以評(píng)估rFSH-δ在健康中國(guó)女性中的藥代動(dòng)力學(xué)特性、劑量-效應(yīng)關(guān)系和安全性。
圖1. 研究設(shè)計(jì)流程圖
02研究結(jié)果
1.藥代動(dòng)力學(xué)
24例受試者參與了藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)估，受試者基線特征見(jiàn)表1。
表1. 受試者基線特征
數(shù)據(jù)是以平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）表示的基線值
1.1血清FSH濃度與rFSH-δ劑量呈正相關(guān)
單次皮下注射12、18、24μg rFSH-δ后，血清FSH濃度隨著rFSH-δ劑量的增高而升高（圖2）。
圖2. 三個(gè)劑量組及基線校正后的平均血清FSH濃度
1.2 rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與線性劑量-效應(yīng)關(guān)系
隨著rFSH-δ劑量的增加，從開(kāi)始給藥到無(wú)窮大的血清FSH濃度-曲線下面積（AUC∞）增加，血清達(dá)峰濃度（Cmax）升高（如表2）。
表2. 基線校正后FSH的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
通過(guò)對(duì)血清FSH的AUC∞和Cmax的比例化劑量反應(yīng)相關(guān)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，rFSH-δ在12~24μg劑量范圍內(nèi)呈線性或接近于線性的劑量-效應(yīng)關(guān)系。在線性關(guān)系模型中，AUC∞的劑量系數(shù)估計(jì)值[最小值，最大值]為1.01[0.52,1.50]（h·ng/ml），Cmax的劑量系數(shù)估計(jì)值為1.11[0.67,1.55]（ng/ml）。
圖3. 受試者血清FSH的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC∞、Cmax）與促卵泡激素δ劑量的關(guān)系
擬合比例化劑量反應(yīng)關(guān)系與比例化劑量反應(yīng)曲線幾乎一致（如圖3），這表明在12~24μg rFSH-δ的研究劑量范圍內(nèi)，F(xiàn)SH的AUC∞和Cmax與劑量增加比例具有一致性。
2.安全性與耐受性
皮下注射rFSH-δ的安全性與耐受性良好。研究期間未發(fā)生死亡、嚴(yán)重不良事件或?qū)е峦Ｋ幍牟涣际录?；受試者在任意時(shí)間點(diǎn)均未發(fā)生注射部位反應(yīng)，且無(wú)受試者查出任何明確的因治療誘導(dǎo)的抗FSH抗體。
03研究結(jié)論
研究發(fā)現(xiàn)：健康中國(guó)女性單次皮下注射rFSH-δ12、18、24μg后，血清FSH濃度隨著rFSH-δ劑量的增高而升高，且在12~24μg劑量范圍內(nèi)rFSH-δ藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)呈現(xiàn)線性的劑量-效應(yīng)關(guān)系，這為中國(guó)女性臨床用藥劑量提供了理論依據(jù)。
此外，該研究還通過(guò)評(píng)估不良反應(yīng)、生命體征、抗FSH抗體等情況，證實(shí)了rFSH-δ在中國(guó)人群中應(yīng)用的安全性與耐受性。
研究分析與點(diǎn)評(píng)
朱依敏 教授
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖內(nèi)分泌科主任
博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，浙大求是特聘學(xué)者。國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，享受政府特殊津貼。
工作30余年，專攻生殖內(nèi)分泌、生殖微創(chuàng)、輔助生殖技術(shù)。創(chuàng)建了國(guó)內(nèi)首個(gè)ART母兒隨訪中心。發(fā)表相關(guān)文章100余篇，獲國(guó)家和省部級(jí)科研項(xiàng)目20余項(xiàng)、科研成果獎(jiǎng)多項(xiàng)。
學(xué)術(shù)兼職：國(guó)家輔助生殖技術(shù)質(zhì)量管理專家組專家，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員，浙江省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生育力保護(hù)專業(yè)委員會(huì)主任委員，浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專委會(huì)副主任委、中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健專委會(huì)副主任委員員等20余個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體任職。
專家點(diǎn)評(píng)
該研究探討了人源細(xì)胞系（PER.C6）表達(dá)的重組人促卵泡激素δ（rFSH-δ）在中國(guó)健康女性中的藥代動(dòng)力學(xué)特性，驗(yàn)證了rFSH-δ劑量-反應(yīng)比，為后續(xù)中國(guó)臨床用藥劑量提供理論依據(jù)。該研究同時(shí)還證明了rFSH-δ安全性和耐受性。
藥代動(dòng)力學(xué)特性：
1.rFSH-δ劑量與血清FSH濃度、AUC∞和Cmax呈正比。
2.在12-24μg劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量呈線性關(guān)系。
3.rFSH-δ的清除率為0.3L/h，遠(yuǎn)低于其他rFSH的報(bào)道。
此外，本研究大家關(guān)注度比較高的rFSH-δ藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)tmax、CL/F值均與既往的在日本人群和高加索人群的研究結(jié)果相近[6]?；谶@些研究結(jié)果的相似性，可以在不同種族和地域使用相同的rFSH-δ給藥方案。
安全性與耐受性：
1.研究期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，僅有個(gè)別發(fā)生蕁麻疹及治療后肝酶輕度升高。
2.受試者對(duì)皮下注射rFSH-δ的安全性和耐受性良好。
本研究的亮點(diǎn)和局限性：
研究采用線性關(guān)系模型分析rFSH-δ劑量與其藥代動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系，將血清FSH的AUC∞和Cmax與rFSH-δ劑量之間的關(guān)系量化，能夠更加直觀地了解rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)特性。但由于研究納入的受試者數(shù)量有限，需要進(jìn)行大樣本量研究以增加結(jié)論的普遍適用性。
臨床研究意義：
此前已有Ⅱ期劑量-反應(yīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)rFSH-δ劑量與卵巢反應(yīng)性之間存在顯著的AMH依賴性劑量-反應(yīng)關(guān)系。而體重又與血清FSH濃度呈反比關(guān)系，所以明確rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)特征，能夠進(jìn)一步指導(dǎo)在中國(guó)臨床上的rFSH-δ給藥劑量選擇。本研究提示可通過(guò)建立量效關(guān)系的模型，來(lái)幫助醫(yī)生確定不影響妊娠結(jié)局的、又能將OHSS風(fēng)險(xiǎn)降至最低的rFSH-δ劑量。
參考文獻(xiàn)-專家點(diǎn)評(píng)
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