萌聚醫(yī)案 | 耐心助力DOR患者成功生育一例分享
DOR是由于卵母細胞的數(shù)量減少和（或）質量下降，導致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同時伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、竇卵泡數(shù)（AFC）減少、基礎FSH水平升高[1]。隨著時代的發(fā)展，女性平均初婚年齡穩(wěn)步遞增，女性的生育同步延后。隨著生育年齡的延遲，尋求生育幫助的患者中DOR病人有增加趨勢。人群中的DOR患病率約為10%~35%[2]。國內外對于DOR的治療尚未達成共識。目前的治療方法大多由醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗，對有生育需求的患者，采用積極試孕或直接應用輔助生殖技術（ART）進行助孕治療，在治療周期中應用不同的控制性促排卵（COS）方案以及預處理藥物（輔酶Q10、脫氫表雄酮、生長激素、中醫(yī)藥等），但這些方法的治療效果尚無定論，患者受孕率一般不足40%[3]。因此對于這類患者需要個體化處理，達到成功生育的時間長，需要醫(yī)患配合，付出極大耐心。本患者月經(jīng)極其不規(guī)律、卵巢功能瀕臨衰竭狀態(tài)，我們嘗試選用自然周期或改良自然周期助孕[4]。
病例分享
01病史
蔡某，女，37歲；萬某，男，36歲
2012年12月結婚，同居12年余，2011年7月孕2月因胚停（無心管搏動）行清宮術，2015年7月孕2月因胚停（無心管搏動）行清宮術，均未行絨毛染色體檢查，后一直未避孕未孕。生育史：0-0-2-0。平素月經(jīng)尚規(guī)則，5-6/22-24天，量偏多，輕痛經(jīng)，否認性交痛。2023-09-14性激素（D3，本院）：FSH 8.77 IU/L，LH 2.91 IU/L，E2 98.81pg/ml，AMH 0.32ng/ml。AFC：2+1枚。丈夫精液檢查示少精子癥。
體檢：身高：166cm，體重52Kg，BMI:18.9，心肺聽診無異常，腹軟，無壓痛，未及包塊。
婦科檢查：外陰已婚式，陰道暢，宮頸輕糜，子宮后位，正常大小，無壓痛，雙附件未及異常。
B超（D2）：子宮（55+30）*47*46mm，ROV:22*20*24mm，LOV:14*13*14mm，AFC=2+1枚
輔助檢查：脆性X前突變基因及染色體正常，ANA和dsANA陰性，抗蛋白C抗體陽性，封閉抗體缺乏；TSH、TGAb、TPoAb正常.
AMH,性激素(2023-07-27 D2)：孕酮 0.09ng/mL、雌二醇 76.26pg/ml、促黃體生成素 2.08IU/l、卵泡生成素 6.13IU/L、垂體泌乳素 16.57ng/mL、睪酮 0.22ng/mL、硫酸脫氫表雄酮測定 140.50ug/dl、抗繆勒管激素 0.47ng/ml。
AMH,性激素(2023-09-14 D3)：孕酮 0.19ng/mL、雌二醇 98.81pg/ml、促黃體生成素 2.91IU/l、卵泡生成素 8.77IU/L、垂體泌乳素 13.07ng/mL、睪酮 0.35ng/mL、硫酸脫氫表雄酮測定 184.10ug/dl、抗繆勒管激素 0.32ng/ml；
IVF激素（四項）(2024-02-25 D2)：孕酮 0.84ng/mL、雌二醇 12.27pg/ml、促黃體生成素 7.08IU/l、卵泡生成素 26.71IU/L；
IVF激素（四項）(2024-03-29 D2)：孕酮 0.05ng/mL、雌二醇 55.60pg/ml、促黃體生成素 4.36IU/l、卵泡生成素 19.08IU/L；
男方檢查：精液濃度14.4百萬/ml，精子總數(shù)：56.6百萬，PR：70.3%，畸形率95.74%，DFI：17.76%。
02診斷
女方診斷：繼發(fā)不孕癥，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素
男方診斷：繼發(fā)不育癥，少精子癥
03診療過程
2023年07月起愛樂維、輔酶Q10、坤泰連續(xù)口服，安蘇萌生長激素4.5IU隔天注射*14次，隔月進行。
持續(xù)監(jiān)測卵泡，B超下有直徑大于14mm的卵泡，且E2大于100pg/ml周期，在LH出峰后32-34小時取卵行ivf。
無成熟卵泡周期行后半周期芬嗎通2/10口服，連續(xù)14天治療。
自2023-07至2024-04共獲得三次取卵機會，均行ivf，共獲得三枚MII卵，配成三枚D3胚胎。2024-06自然周期FET，獲得臨床妊娠，現(xiàn)孕24周，持續(xù)妊娠中，產(chǎn)科檢查至今正常。
IVF及FET情況
2023-10-15 8II（D10取卵） NC
2024-01-18 5III（D6取卵） NC
2024-04-11 9III（D14取卵） NC+IVF
2024-06-08FET 8II（D11轉內膜，D14FET） NC
具體周期方案：
04診療思路
1.患者兩次胚停流產(chǎn)，7年不孕史，年齡37歲，卵巢功能減退，為了在卵巢功能完全消失前完成生育，因此充分輔助治療同時直接、盡早、盡快IVF。
2.患者卵巢功能減退，IVF可以采取拮抗劑、微刺激、PPOS、自然周期等方案，該患者卵巢功能極差，只能根據(jù)其每月情況靈活進行，最終有三個自然周期有取卵機會，順勢IVF。
3.根據(jù)患者卵巢功能，以攢胚胎盡量保留生育功能，因此在有三個胚胎后開始FET。
05診療體會
本患者是典型的DOR，應根據(jù)家族史和遺傳學檢測結果評估遺傳風險，個體化制定DOR患者的生育計劃、保存生育力、生育完成后延緩絕經(jīng)提供指導。
對此類患者目前尚無最佳的用藥方案。增加促性腺激素劑量、促性腺激素釋放激素拮抗劑方案、促性腺激素釋放激素激動劑短方案、微刺激及自然周期方案雖一定程度上可改善ART治療的結局，但對DOR患者均未能證實確切有效。多種預處理方案及輔助抗氧化制劑的療效也有待進一步證實。其中生長激素的長期應用時長及應用方法劑量都沒有確切依據(jù)。
對于偶發(fā)排卵的患者需要患者及醫(yī)護極大的耐心，自然周期或改良自然周期是可能的選擇方案。
專家點評
蔡某，女，37歲；萬某，男，36歲
臨床診斷：
女方診斷：繼發(fā)不孕癥，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素
男方診斷：繼發(fā)不育癥，少精子癥
該患者屬于DOR等疾病，在助孕過程中，除用中成藥外，采用生長激素4.5隔天注射*14次，隔月一次，在自然周期累積3枚優(yōu)勢卵胞，成功妊娠。該例說明，對于DOR治療過程·中，HRT，或者其他療法收效不大，采用Gn制劑治療可以自然獲取優(yōu)勢卵泡，成功妊娠。等到該例足月分娩時，對其子代再于評估，證實Gn 的作用。
對生長激素（GH）在治療DOR（卵巢功能障礙）患者繼發(fā)不孕癥中的作用進行以下評價：
1.提高卵巢反應性：研究表明，對于年齡≥35歲的DOR患者，添加GH可以減少促性腺激素（Gn）的使用量，提高HCG日E2水平及獲卵數(shù)。這表明GH可能通過改善卵巢對Gn的反應性，提高卵子的數(shù)量和質量。
2.改善子宮內膜環(huán)境：GH可以通過增加雌激素的分泌，促進子宮內膜的發(fā)育；GH還可直接促進內皮細胞有絲分裂加速細胞增殖，改善子宮內膜的容受性。這對于提高著床率和臨床妊娠率具有重要意義。
3.提高卵子和胚胎質量：有研究顯示，使用GH治療者比未接受GH治療者具有更高質量的胚胎，臨床妊娠率也有所提高，進一步證實GH可能通過改善胚胎質量提高植入率和臨床妊娠率。
4.增加獲卵數(shù)和優(yōu)胚數(shù)：在高齡DOR者微刺激促排卵方案中添加GH，可以增加周期獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)胚數(shù)，且在妊娠率方面也有所提高。
5.改善妊娠結局：國內外研究顯示，卵巢低反應患者在體外受精助孕中使用生長激素進行預處理，可以顯著改善患者的活產(chǎn)率，降低流產(chǎn)率。
6.個體化治療方案：對于DOR患者，尤其是高齡患者，GH的使用可以作為預處理的一部分，與常規(guī)刺激方案聯(lián)用，以提高治療效果。
綜上所述，GH在治療DOR患者繼發(fā)不孕癥中顯示出積極的作用，包括提高卵巢反應性、改善卵子和胚胎質量、增加獲卵數(shù)和優(yōu)胚數(shù)，以及改善妊娠結局。這些效果使得GH成為改善DOR患者生育能力的重要輔助治療手段。
【參考文獻】
[1] Practice Commite of the American Society for Reproductive Medicine.Testing and interpreting measures of ovarian reserve:a commite opinion[J].Fertil Steril，2015，103:e9-e17.
[2] Jiao Z，Bukulmez O.Potential roles of experimental reproductive technologies in infertile women with diminished ovarian Reprod Health，2020，14:2633494120941480.
[3] Yu R，Jin H，Huang X，et al.Comparison of modified agonist， mild-stimulation and antagonist protocols forin vitrofertilization in patients with diminished ovarian reserve[J].J int Med Res， 2018，46:2327-2337.
[4]卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識專家組;中華預防醫(yī)學會生育力保護分會生殖內分泌生育保護學組 卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識，生殖醫(yī)學雜志2022年4月第31卷第4期
專家簡介
陸英華 教授
江南大學附屬醫(yī)院生殖中心
江南大學附屬醫(yī)院主任醫(yī)師，教授。江蘇省婦幼保健協(xié)會生殖醫(yī)學分會委員，江蘇省婦幼保健研究會生殖健康服務專業(yè)委員會委員，江蘇省免疫學會生殖免疫專委會委員，江蘇省醫(yī)師協(xié)會婦科內分泌學組委員，江蘇省醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會內分泌學組委員。從事婦產(chǎn)科、婦科內分泌、輔助生殖技術臨床工作30余年，擅長各類婦科內分泌疾病、復發(fā)性流產(chǎn)、女性不孕癥的診治和輔助生殖技術的臨床應用。創(chuàng)建了江南大學附屬醫(yī)院生殖中心。
談勇 教授
江蘇省中醫(yī)院
1983年-1986年中醫(yī)婦科學夏桂成教授首位碩士研究生
1992年-1996年日本國立旭川醫(yī)科大學醫(yī)學博士研究生
1997年歸國即于母校和附屬醫(yī)院開展醫(yī)、教、研工作
南京中醫(yī)藥大學二級教授 博士生導師
國家中醫(yī)藥領軍人才 岐黃學者
國家中醫(yī)藥局第6、7批傳承導師
國家中醫(yī)藥局重點學科中醫(yī)婦科學學科帶頭人
江蘇省中醫(yī)臨床研究院生殖調節(jié)研究所所長
江蘇省中醫(yī)院生殖醫(yī)學科創(chuàng)科主任、主任醫(yī)師
中醫(yī)婦科學臨床研究平臺首席專家
國醫(yī)大師夏桂成名醫(yī)工作室主任
兼任學術團體：
中華中醫(yī)藥學會中西醫(yī)結合生殖醫(yī)學會、時間生物醫(yī)學專業(yè)委員會常委
中華醫(yī)學會老年學會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會、民族醫(yī)學會婦科分會副主任委員
世界中醫(yī)藥聯(lián)合會中西醫(yī)結合生殖醫(yī)學會、優(yōu)生優(yōu)育學會會長
江蘇省中西醫(yī)結合生殖醫(yī)學會主任委員
