出生缺陷是影響我國人口質量的重要因素，產前篩查和診斷是降低嚴重出生缺陷發(fā)病率、提高出生人口質量的一種有效途徑。近日，《新一代無創(chuàng)產前篩查技術NIPT2.0臨床應用策略專家共識》重磅發(fā)布，該共識是首個針對胎兒染色體異常和單基因遺傳病同步無創(chuàng)產前篩查新技術NIPT2.0的臨床專家共識，標志著我國在無創(chuàng)產前檢測技術應用領域的又一重要進展。 為了更好地對《共識》進行解讀，我們特邀請復旦大學附屬婦產科醫(yī)院的張靜瀾教授，針對NIPT2.0的技術進展、臨床應用策略等方面展開深度訪談。 1.NIPT2.0的目標疾病是哪些？適用于哪些人群？ NIPT2.0，我們叫它下一代的NIPT技術，與第一代NIPT技術相比增加了檢測新發(fā)突變造成的顯性單基因疾病。 第一代的NIPT主要針對染色體變異造成的疾病，比如常染色體和性染色體的非整倍體，還有染色體的微缺失/微重復，也就是CNV的變化。 NIPT2.0增加了顯性單基因疾病的篩查技術，在這次專家共識里提出了NIPT2.0適用于檢測這三類疾?。禾喝旧w非整倍體，染色體微缺失/微重復和顯性單基因遺傳病疾病。比如微缺失里面包括22q 11.2的DiGeorge綜合征、顯性單基因疾病里的軟骨發(fā)育不全、致死性骨發(fā)育不良和努南綜合征等，都是既往產科通過超聲手段在中晚孕期檢測到的，現(xiàn)在我們通過NIPT2.0技術可以把這些單基因疾病進行早孕期篩查。 NIPT2.0的建議適用人群與第一代NIPT相同，目前在中國適用于12周以上的單胎妊娠。推薦進行NIPT2.0的孕周范圍為12至22周。若超過22周，則留給我們進行產前診斷和臨床決策的時間窗口會較為緊迫，因此通常建議在22周之前。。 2.NIPT2.0較上一代無創(chuàng)產前篩查技術（NIPT和NIPT Plus）有哪些優(yōu)勢？ 對于隱性疾病，目前主要依賴于攜帶者篩查或胚胎植入前的遺傳學檢測來進行阻斷。傳統(tǒng)的NIPT技術主要用于篩查由新發(fā)突變造成的嚴重染色體疾病，而NIPT2.0技術在此基礎上增加了顯性單基因疾病的篩查能力。相比第一代NIPT技術，NIPT 2.0 在篩查范圍上實現(xiàn)了從染色體異常擴展到顯性單基因疾病，提升了對胎兒不同類型遺傳疾病的早期發(fā)現(xiàn)能力。 3.對于規(guī)范應用NIPT2.0有哪些措施？ 首先，雖然NIPT2.0篩查疾病的種類增加了，但并非針對所有可能發(fā)生的遺傳疾病。即使做了NIPT2.0或者任何一個其他的遺傳學的篩查檢測，都有檢測后的殘余風險，因此要明確的告知受檢者。當然，通過前期的臨床研究的隊列發(fā)現(xiàn)，和第一代技術相比，第二代的NIPT的檢出率，特別是對有嚴重胎兒結構畸形的遺傳病的檢出率會提高約60%，可以顯著減少遺傳學的漏診。通過NIPT2.0檢測單基因疾病的檢出率有大幅的提升，但要明確的告知受檢的孕婦，通過這一個技術手段并不能檢測出所有的遺傳疾病，無論是技術水平的限制還是對人類基因的認知，目前都還不能對所有可能的遺傳病的檢出率達到100%。 其次，對于NIPT2.0檢測，存在一些禁忌證。對于存在已知變異的父母雙方，特別是在我們檢測范圍內的遺傳病的變異，這個時候不推薦做無創(chuàng)的篩查，我們要根據家庭的具體情況，以及遺傳病的靶點做產前診斷，我們通過介入性的方式對這個胎兒進行金標準的診斷。 盡管前期研究表明，NIPT2.0在檢出率、靈敏性、特異性等檢測性能方面，實驗室和臨床效果均有顯著提升，但需注意的是，NIPT技術檢測的并非直接來源于胎兒的DNA，而是胎盤的游離DNA。由于在一些罕見情況下，胎盤與胎兒的基因組構成可能存在差異，所以NIPT技術只是篩查手段，不能作為包括是否繼續(xù)妊娠在內的臨床決策的最終金標準。對于檢測后的遺傳咨詢也很重要，當收到一份檢測報告，我們都需要明確的告訴這個孕婦這是一個篩查，如果要做進一步的臨床決策需要依賴金標準。介入性的產前診斷的結果才是臨床決策的最終依據，而不是依賴于無創(chuàng)篩查的結果。 4.NIPT2.0存在哪些局限性？ NIPT 2.0 作為一種產前篩查技術，能夠鑒別出存在遺傳病高風險的胎兒或高風險妊娠，為后續(xù)的遺傳學診斷提供參考。然而，該技術的主要局限在于無法做到100%的確診，其篩查結果僅提供高風險的提示，需結合進一步的臨床管理與診斷。 其他局限性及潛在的臨床風險包括，一些篩查結果可能會引發(fā)孕婦的心理焦慮。特別是在孕婦對相關遺傳病的認識不足時，如果缺乏充分的遺傳咨詢，孕婦可能會因為對篩查結果的誤解而產生不必要的焦慮。然而，如果能在篩查后進行充分的遺傳咨詢，幫助孕婦了解該疾病的自然病程、發(fā)展過程及預后，往往能夠做出更理性和科學的決策，從而減輕焦慮。此外，即便孕婦因篩查結果而出現(xiàn)心理壓力，仍可通過心理咨詢干預以減輕孕期焦慮，降低心理壓力對妊娠帶來的負面影響。隨著醫(yī)學與科技的進步，產前篩查覆蓋的遺傳病種類逐漸增多，因此臨床上應投入更多醫(yī)療資源，開展針對孕婦的全面遺傳咨詢，幫助她們緩解篩查后的心理焦慮，從而更好地進行孕期管理，優(yōu)化妊娠結局。 專家簡介 張靜瀾 教授 復旦大學附屬婦產科醫(yī)院 浙江大學“求是”特聘教授、博士生導師。張靜瀾教授運用基因組學、生物化學技術開創(chuàng)了多種遺傳疾病的診斷方法，在罕見病的研究領域產生了重大國際影響。2019年張靜瀾教授在《Nature Medicine》上首次報道了基于孕婦外周血胎兒游離核酸的多種單基因疾病的無創(chuàng)產前篩查技術，得到《Nature》社論的高度評價，被評論是出生缺陷防治的重要進展。此外，張靜瀾教授還首創(chuàng)了集染色體非整倍體、微缺失/重復綜合征、單基因疾病的多種類型遺傳疾病的無創(chuàng)產前篩查，研究成果發(fā)表于《Cell Discovery》，相關技術獲得專利授權并轉化為體外診斷試劑產品，其檢測試劑盒完成了注冊檢驗和回顧性臨床試驗研究。該臨床應用成果得到國際廣泛關注，張靜瀾教授連續(xù)受邀在2022年和2023年的醫(yī)學遺傳學最高水平會議，American Society of Human Genetics 和American College of Medical Genetics 年會作主席臺匯報，相關成果也于2024年發(fā)表在《Nature Medicine》。此外，張靜瀾教授利用基因組學技術發(fā)現(xiàn)了新的人類致病基因VPS11、RBM42等，并揭示了其與人腦發(fā)育密切相關的信號通路及作用機制。張靜瀾教授以通訊作者或第一作者在《Nature Medicine》（2）、《Cell Discovery》、《Molecular Cell》、《Protein & Cell》、《Genetics in Medicine》、《Journal of Molecular Diagnostics》等期刊發(fā)表了多篇高質量的研究論文，參與編纂教材四部。張靜瀾教授曾榮獲上海市科學技術進步一等獎, 國家科學技術進步二等獎。

自2011年首次發(fā)布《胚胎評估伊斯坦布爾共識》以來，已有數(shù)百篇關于卵母細胞和胚胎形態(tài)學評估的論文發(fā)表，這些研究為我們提供了寶貴的數(shù)據和見解?！?024年伊斯坦布爾共識》更新的必要性和意義。雖然還處于草稿階段，但它為我們提供了一個寶貴的學習和討論的機會。它更像是一份全面的綜述，而不是一份最終的指導性文件，這意味著它還有許多待完善和細化的地方。針對2024年更新的重點部分，分述如下： 01、時間延遲成像技術（TLT）的引入與應用 ? 2011年共識：TLT尚未廣泛應用，胚胎評估主要基于靜態(tài)形態(tài)學特征，觀察時間點固定，無法連續(xù)監(jiān)測胚胎發(fā)育過程。 ? 2024年共識：TLT的引入使得對胚胎發(fā)育的連續(xù)觀察成為可能，最小化了對培養(yǎng)條件的干擾。這項技術催生了“形態(tài)動力學”評估的概念，將胚胎的形態(tài)與發(fā)育動力學相結合，提高了對胚胎活力的預測準確性。 02、形態(tài)動力學評估的概念 ? 2011年共識：未提及形態(tài)動力學，評估主要基于靜態(tài)形態(tài)學特征。 ? 2024年共識：引入了“形態(tài)動力學”評估的概念，即將胚胎的形態(tài)（形態(tài)和結構）與其發(fā)育動力學（發(fā)育速度）相結合，提供了一個全面的框架來理解和評估胚胎活力。 03、卵母細胞評估標準的更新 ? 2011年共識：對卵母細胞的評估較為基礎，主要關注胞質顆粒度、透明帶厚度等特征，對某些異常的臨床意義認識有限。 ? 2024年共識：詳細評估了卵母細胞的多種特征，如卵丘卵母細胞復合物（COC）、平滑內質網聚集物（sER-a）、空泡化、折光體等。基于最新研究，重新評估了這些特征與胚胎發(fā)育潛力之間的關聯(lián)。 04、對平滑內質網聚集物(sER-a)的重新認識 ? 2011年共識：將sER聚集視為一個嚴重的胞質異常，建議不對具有sER聚集的卵母細胞進行受精。 ? 2024年共識：最近的研究和薈萃分析未能證實sER-a與較低的受精率、胚胎質量、妊娠率和活產率相關，表明之前的擔憂可能并不充分。 05、對0PN和未見PN的情況有了更深入的討論 ? 2011年共識：0PN的情況通常被認為是未受精的卵母細胞。建議在受精后大約17±1小時進行原核的靜態(tài)觀察。 ? 2024年共識：認識到在靜態(tài)受精評估中，可能觀察不到原核，但胚胎發(fā)育仍然可以發(fā)生。強調了時間延遲受精的可能性，即在靜態(tài)受精評估時間點之前，一些2PN（兩個原核）的卵母細胞可能已經經歷了原核消失，因此在靜態(tài)檢查時可能被錯誤地分類為未受精。提出了“未見PN”或“未報告2PN”作為替代術語，以描述那些在早期PNBD后正常發(fā)育的卵母細胞，這些卵母細胞在靜態(tài)觀察中未被檢測到。 06、對單原核（1PN）受精卵的處理 ? 2011年共識：建議棄用1PN受精卵，認為其異常。 ? 2024年共識：發(fā)現(xiàn)一些1PN受精卵可以正常發(fā)育，其分裂率和囊胚形成率與2PN受精卵相當，且染色體組成可能是二倍體，建議在特定條件下保留并進一步評估。 07、動態(tài)監(jiān)測受精過程 ? 2011年共識：受精評估基于單一時間點的觀察。 ? 2024年共識：TLT揭示了受精過程中復雜的形態(tài)動力學變化，使得對正常和異常受精的動態(tài)監(jiān)測成為可能，強調了受精過程的連續(xù)觀察的重要性。 08、受精檢查時間的調整 ? 2011年共識：建議在受精后17±1小時進行受精檢查。 ? 2024年共識：建議在受精后16-17小時內評估原核（PN）數(shù)量，以最小化錯誤分類未受精卵母細胞的風險。 09、對多核化胚胎的重新評估 ? 2011年共識：多核化被認為是不正常的，與染色體異常相關，建議不移植多核化胚胎。 ? 2024年共識：TLT研究表明，2細胞階段的雙核化可能并不一定是負面跡象，需要更多證據支持，對多核化的處理更加謹慎。 10、對碎片化程度的重新認識 ? 2011年共識：碎片化是評估胚胎質量的重要指標，認為高碎片化程度對植入率有顯著影響。 ? 2024年共識：發(fā)現(xiàn)低程度的碎片化（如小于10%）對植入率影響可忽略不計，隨著碎片化的增加，植入率和活產率才顯著下降。 11、卵裂球大小和不均勻卵裂的影響 ? 2011年共識：不均勻的卵裂球大小與植入率下降和染色體異常相關。 ? 2024年共識：確認了這一關聯(lián)，強調了在2細胞、4細胞和8細胞階段，卵裂球應均勻大小，不均勻可能影響胚胎發(fā)育潛力。 12、對異常卵母細胞形狀的重新認識 ? 2011年共識：異常的卵母細胞形狀可能影響發(fā)育潛力。 ? 2024年共識：發(fā)現(xiàn)卵形卵母細胞對實驗室和臨床結局無顯著影響，不規(guī)則形狀卵母細胞可能導致發(fā)育延遲，但影響有限。 13、囊胚培養(yǎng)成為常規(guī)實踐 ? 2011年共識：討論了延長培養(yǎng)至囊胚階段的益處，但數(shù)據有限。 ? 2024年共識：囊胚培養(yǎng)已成為IVF實驗室中的常規(guī)實踐，強調了評估囊胚的形成時間、擴張程度和內細胞團（ICM）/滋養(yǎng)外胚層（TE）的等級。 14、更新了巨型卵母細胞的排除標準 ? 2011年共識：將直徑超過200μm的卵母細胞視為巨型卵母細胞，應被排除。 ? 2024年共識：指出直徑超過180μm的巨大卵母細胞應被排除，因為它們可能源于兩個原始卵母細胞的融合，導致四倍體起源。 15、對非整倍體受精卵的新認識 ? 2011年共識：建議多原核（包括3PN）受精卵應被棄用。 ? 2024年共識：雖然3PN囊胚的染色體組成可能是二倍體，但臨床使用仍不建議，強調需要更多證據支持其安全性。 16、更新了胚胎移植和冷凍保存的建議 ? 2011年共識：根據評分系統(tǒng)提供了具體的胚胎移植建議，建議棄用某些等級的胚胎。 ? 2024年共識：指出等級C的囊胚在某些情況下仍可能產生健康的活產兒，建議考慮對這些胚胎進行冷凍保存，也因此增加了D級評分進一步加以區(qū)分。 17、培養(yǎng)條件對胚胎評估的影響 ? 2011年共識：指出培養(yǎng)基和培養(yǎng)系統(tǒng)會影響胚胎形態(tài)，應考慮在評估中。 ? 2024年共識：強調通過TLT最小化對培養(yǎng)條件的干擾，認識到培養(yǎng)條件可以影響胚胎的形態(tài)動力學。 2024年的伊斯坦布爾共識結合了過去十年的技術進步和研究成果，對卵母細胞和胚胎評估的標準和術語進行了更新。特別是引入了時間延遲成像技術（TLT）和形態(tài)動力學評估，深化了對胚胎發(fā)育過程的理解，提高了評估的準確性和客觀性。同時，對某些形態(tài)學特征的臨床意義有了新的認識，更新了評估和處理的建議。 專家點評 在體外受精（IVF）實驗室中，評估人類胚胎發(fā)育是一項必要但具有挑戰(zhàn)性的任務。胚胎學家對胚胎進行評估，旨在選擇最可能存活的胚胎進行宮內移植、冷凍保存或活檢進行植入前基因檢測（PGT）。既往胚胎優(yōu)劣主要靠形態(tài)學評估，但是形態(tài)學評估在很大程度上仍然是主觀的，容易出現(xiàn)觀察者自身和觀察者間內部和不同實驗室間存在差異。隨著近年來，延時攝影技術（TLT）應用，胚胎形態(tài)學與動力學的整合，納入了胚胎形態(tài)動力學特征。“胚胎形態(tài)動力學”評估的出現(xiàn)，為評估胚胎生存能力提供更全面的評估。數(shù)百篇關于胚胎評估文章的發(fā)表，豐富了我們對胚胎發(fā)育事件的理解和增加形態(tài)學評估準確性?！兑了固共紶柟沧R修訂》（2024年）修訂了胚胎發(fā)育的預期時間表，充分考慮到了受精方式對早期胚胎發(fā)育的影響；更新了卵母細胞評估、受精卵評估、卵裂胚評估、桑葚胚評估、囊胚評估的部分標準和術語，并對胚胎移植提出建議。此次修訂旨在促進胚胎評估方法更加標準化和統(tǒng)一，以便更好地預測胚胎發(fā)育潛能和篩選可利用胚胎。 英文標題：The Istanbul Consensus update: a revised ESHRE/ALPHA consensus on oocyte and embryo static and dynamic morphological assessment 點評專家簡介 鹿群 教授 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 博士、教授、主任醫(yī)師，博士生導師 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院生殖醫(yī)學中心 研究方向：生殖醫(yī)學 一直從事婦產科、生殖醫(yī)學的臨床工作。研究領域涉及受精機制、卵母細胞激活研究；腫瘤生育學；環(huán)境內分泌干擾劑對女性生殖功能的影響；促排卵方案優(yōu)化等方面。近年來，以第一作者或通訊作者發(fā)表學術論文60余篇。主編、主譯、出版或參與出版著作22部。獲得國家發(fā)明專利多項。主持、參與國家自然科學基金、北京市科技計劃項目多項。 學術兼職 北京醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會常委。北京醫(yī)學會婦產科學分會常委。北京慢性病防治與健康教育研究會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會主委。中國婦幼健康研究會婦女保健能力建設專業(yè)委員會副主任委員。中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會婦產專業(yè)委員會常委。中國人體健康科技促進會生育力保護和保存專業(yè)委員會常委。北京醫(yī)師協(xié)會婦產科?？漆t(yī)師分會常務理事。北京中西醫(yī)結合學會生殖內分泌專業(yè)委員會常務委員。北京中西醫(yī)結合學會生殖專業(yè)委員會常務委員。國際標準化組織（ISO）醫(yī)療質量管理標準化專家。 《實用婦產科雜志》編委、《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》編委、《中國婦產科臨床雜志》編委、《Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine》編委。 譯者簡介 白雪燕 醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 醫(yī)學碩士，畢業(yè)于首都醫(yī)科大學，主治醫(yī)師，2017年起工作于首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院，胚胎培養(yǎng)室技術骨干，主要研究方向：胚胎體外培養(yǎng)、精子發(fā)生及活力影響因素及機制。以第一作者身份發(fā)表SCI論文3篇，主持國家自然基金青年項目1項，參與國家自然科學基金面上項目兩項。

大會主席Professor Dr Karen Sermon談ESHRE組織使命與青年醫(yī)生培養(yǎng) 2024年7月7-10日，第40屆歐洲人類生殖與胚胎學學會（ESHRE）年會在荷蘭阿姆斯特丹順利召開。作為生殖醫(yī)學領域規(guī)模最大、最具影響力的年度國際學術會議之一，ESHRE 2024聚集了來自生殖醫(yī)學、胚胎學、生殖內分泌學、遺傳學等多個領域內的專家學者，共同探討領域內最新研究成果、目前的爭議以及未來的發(fā)展方向，備受生殖醫(yī)學領域專家學者的關注。 醫(yī)說生殖（Trends in ART）平臺作為ESHRE 2024特邀官方合作媒體，緊跟會議熱點，并在阿姆斯特丹大會現(xiàn)場邀請生殖領域大咖，針對大會前沿熱點話題進行了采訪和現(xiàn)場報道。會議期間，我們有幸邀請到了大會主席、來自比利時Vrije Universiteit Brussel的Professor Dr Karen Sermon，與大家分享了ESHRE成立40年以來的輝煌與成就，并表達了對青年生殖醫(yī)生的殷切期望。 1. Would you please introduce the ESHRE for our Chinese Doctor? ESHRE成立40年至今，是個歷史底蘊豐厚的組織。我們最初成立的目的是為了生殖醫(yī)學的教育和學科發(fā)展。隨著我們發(fā)展壯大，到今天ESHRE成員有1萬多名。本次大會有超過1萬2千多名來自世界各地的注冊參會專家學者。ESHRE作為歐洲生殖醫(yī)學的領軍組織，學會為歐洲生殖醫(yī)學的發(fā)展做了很多努力。ESHRE一直致力于指南和共識的制定，為生殖科的醫(yī)生們提供重要的實踐建議和循證的醫(yī)學觀點。同時ESHRE擁有最早的胚胎醫(yī)師認證體系，胚胎醫(yī)師們通過考試獲得初級或高級胚胎醫(yī)師的認證。該認證在歐盟國家是具有權威性的。 這些年來，ESHRE為歐盟國家制定生育相關的法律和政策提供重要參考。ESHRE一直以科學性為核心，服務廣大生殖醫(yī)學同行，不忘初心，砥礪前行。 2.Could you plesae leave some words for our young Young Reproductive Physicians？ 年輕的生殖科醫(yī)生是我們的未來。在ESHRE的年會知識海洋中，有很多可以學習的地方，例如今年大會設立了生殖內分泌、生殖外科手術等多個分會主題，從多方面，多角度的對生殖醫(yī)學新進展進行分類跟進匯報。年輕醫(yī)生們來到我們年會現(xiàn)場可以與其他國家的同行交流，互相學習，這是難得的學習和交流的機會。同時ESHRE也希望能通過對學科新進展的匯報和展示，給醫(yī)生們提供和鞏固循證醫(yī)學的思路。 專家風采 Professor Dr Karen Sermon Vrije Universiteit Brussel undefined Vrije Universiteit Brussel Belgium Karen Sermon is professor in Genetics and Embryology at the Vrije Universiteit Brussel. She trained as an MD and received her PhD in medical sciences on preimplantation genetic diagnosis of Tay-Sachs disease at the same university. After her PhD, she became a postdoctoral fellow for the Fund for Scientific Research Flanders (Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO) Vlaanderen). During this period, her main interest was on PGD for monogenic diseases, which she helped develop at the Centre for Medical Genetics of the UZ Brussel. She was instrumental in founding the ESHRE PGD Consortium and has contributed to its success for many years as a chair. Later, she became coordinator of ESHRE’s Special Interest Group Reproductive Genetics. Since 2002, her interests have veered towards human embryonic stem cells, and especially those stem cells derived from PGD embryos that carry a monogenic disease and can be used as disease models. Her group have contributed to the stem cell field with several papers in high impact factor journals. She was coordinator of ESHRE’s special interest group Stem Cells. Recently, she also developed a research line in the origin of chromosomal abnormalities in preimplantation embryos. She was appointed coordinator of the ESTEEM study (ESHRE study into the evaluation of oocyte euploidy by microarray analysis - https://www.eshre.eu/Data-collection-and-research/ESTEEM).

黃荷鳳院士談卵源性、精源性疾病防控相關熱點話題，防控出生缺陷，提高人口質量

DOR是由于卵母細胞的數(shù)量減少和（或）質量下降，導致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同時伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、竇卵泡數(shù)（AFC）減少、基礎FSH水平升高[1]。隨著時代的發(fā)展，女性平均初婚年齡穩(wěn)步遞增，女性的生育同步延后。隨著生育年齡的延遲，尋求生育幫助的患者中DOR病人有增加趨勢。人群中的DOR患病率約為10%~35%[2]。國內外對于DOR的治療尚未達成共識。目前的治療方法大多由醫(yī)生根據臨床經驗，對有生育需求的患者，采用積極試孕或直接應用輔助生殖技術（ART）進行助孕治療，在治療周期中應用不同的控制性促排卵（COS）方案以及預處理藥物（輔酶Q10、脫氫表雄酮、生長激素、中醫(yī)藥等），但這些方法的治療效果尚無定論，患者受孕率一般不足40%[3]。因此對于這類患者需要個體化處理，達到成功生育的時間長，需要醫(yī)患配合，付出極大耐心。本患者月經極其不規(guī)律、卵巢功能瀕臨衰竭狀態(tài)，我們嘗試選用自然周期或改良自然周期助孕[4]。 病例分享 01病史 蔡某，女，37歲；萬某，男，36歲 2012年12月結婚，同居12年余，2011年7月孕2月因胚停（無心管搏動）行清宮術，2015年7月孕2月因胚停（無心管搏動）行清宮術，均未行絨毛染色體檢查，后一直未避孕未孕。生育史：0-0-2-0。平素月經尚規(guī)則，5-6/22-24天，量偏多，輕痛經，否認性交痛。2023-09-14性激素（D3，本院）：FSH 8.77 IU/L，LH 2.91 IU/L，E2 98.81pg/ml，AMH 0.32ng/ml。AFC：2+1枚。丈夫精液檢查示少精子癥。 體檢：身高：166cm，體重52Kg，BMI:18.9，心肺聽診無異常，腹軟，無壓痛，未及包塊。 婦科檢查：外陰已婚式，陰道暢，宮頸輕糜，子宮后位，正常大小，無壓痛，雙附件未及異常。 B超（D2）：子宮（55+30）*47*46mm，ROV:22*20*24mm，LOV:14*13*14mm，AFC=2+1枚 輔助檢查：脆性X前突變基因及染色體正常，ANA和dsANA陰性，抗蛋白C抗體陽性，封閉抗體缺乏；TSH、TGAb、TPoAb正常. AMH,性激素(2023-07-27 D2)：孕酮 0.09ng/mL、雌二醇 76.26pg/ml、促黃體生成素 2.08IU/l、卵泡生成素 6.13IU/L、垂體泌乳素 16.57ng/mL、睪酮 0.22ng/mL、硫酸脫氫表雄酮測定 140.50ug/dl、抗繆勒管激素 0.47ng/ml。 AMH,性激素(2023-09-14 D3)：孕酮 0.19ng/mL、雌二醇 98.81pg/ml、促黃體生成素 2.91IU/l、卵泡生成素 8.77IU/L、垂體泌乳素 13.07ng/mL、睪酮 0.35ng/mL、硫酸脫氫表雄酮測定 184.10ug/dl、抗繆勒管激素 0.32ng/ml； IVF激素（四項）(2024-02-25 D2)：孕酮 0.84ng/mL、雌二醇 12.27pg/ml、促黃體生成素 7.08IU/l、卵泡生成素 26.71IU/L； IVF激素（四項）(2024-03-29 D2)：孕酮 0.05ng/mL、雌二醇 55.60pg/ml、促黃體生成素 4.36IU/l、卵泡生成素 19.08IU/L； 男方檢查：精液濃度14.4百萬/ml，精子總數(shù)：56.6百萬，PR：70.3%，畸形率95.74%，DFI：17.76%。 02診斷 女方診斷：繼發(fā)不孕癥，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素 男方診斷：繼發(fā)不育癥，少精子癥 03診療過程 2023年07月起愛樂維、輔酶Q10、坤泰連續(xù)口服，安蘇萌生長激素4.5IU隔天注射*14次，隔月進行。 持續(xù)監(jiān)測卵泡，B超下有直徑大于14mm的卵泡，且E2大于100pg/ml周期，在LH出峰后32-34小時取卵行ivf。 無成熟卵泡周期行后半周期芬嗎通2/10口服，連續(xù)14天治療。 自2023-07至2024-04共獲得三次取卵機會，均行ivf，共獲得三枚MII卵，配成三枚D3胚胎。2024-06自然周期FET，獲得臨床妊娠，現(xiàn)孕24周，持續(xù)妊娠中，產科檢查至今正常。 IVF及FET情況 2023-10-15 8II（D10取卵） NC 2024-01-18 5III（D6取卵） NC 2024-04-11 9III（D14取卵） NC+IVF 2024-06-08FET 8II（D11轉內膜，D14FET） NC 具體周期方案： 04診療思路 1.患者兩次胚停流產，7年不孕史，年齡37歲，卵巢功能減退，為了在卵巢功能完全消失前完成生育，因此充分輔助治療同時直接、盡早、盡快IVF。 2.患者卵巢功能減退，IVF可以采取拮抗劑、微刺激、PPOS、自然周期等方案，該患者卵巢功能極差，只能根據其每月情況靈活進行，最終有三個自然周期有取卵機會，順勢IVF。 3.根據患者卵巢功能，以攢胚胎盡量保留生育功能，因此在有三個胚胎后開始FET。 05診療體會 本患者是典型的DOR，應根據家族史和遺傳學檢測結果評估遺傳風險，個體化制定DOR患者的生育計劃、保存生育力、生育完成后延緩絕經提供指導。 對此類患者目前尚無最佳的用藥方案。增加促性腺激素劑量、促性腺激素釋放激素拮抗劑方案、促性腺激素釋放激素激動劑短方案、微刺激及自然周期方案雖一定程度上可改善ART治療的結局，但對DOR患者均未能證實確切有效。多種預處理方案及輔助抗氧化制劑的療效也有待進一步證實。其中生長激素的長期應用時長及應用方法劑量都沒有確切依據。 對于偶發(fā)排卵的患者需要患者及醫(yī)護極大的耐心，自然周期或改良自然周期是可能的選擇方案。 專家點評 蔡某，女，37歲；萬某，男，36歲 臨床診斷： 女方診斷：繼發(fā)不孕癥，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素 男方診斷：繼發(fā)不育癥，少精子癥 該患者屬于DOR等疾病，在助孕過程中，除用中成藥外，采用生長激素4.5隔天注射*14次，隔月一次，在自然周期累積3枚優(yōu)勢卵胞，成功妊娠。該例說明，對于DOR治療過程·中，HRT，或者其他療法收效不大，采用Gn制劑治療可以自然獲取優(yōu)勢卵泡，成功妊娠。等到該例足月分娩時，對其子代再于評估，證實Gn 的作用。 對生長激素（GH）在治療DOR（卵巢功能障礙）患者繼發(fā)不孕癥中的作用進行以下評價： 1.提高卵巢反應性：研究表明，對于年齡≥35歲的DOR患者，添加GH可以減少促性腺激素（Gn）的使用量，提高HCG日E2水平及獲卵數(shù)。這表明GH可能通過改善卵巢對Gn的反應性，提高卵子的數(shù)量和質量。 2.改善子宮內膜環(huán)境：GH可以通過增加雌激素的分泌，促進子宮內膜的發(fā)育；GH還可直接促進內皮細胞有絲分裂加速細胞增殖，改善子宮內膜的容受性。這對于提高著床率和臨床妊娠率具有重要意義。 3.提高卵子和胚胎質量：有研究顯示，使用GH治療者比未接受GH治療者具有更高質量的胚胎，臨床妊娠率也有所提高，進一步證實GH可能通過改善胚胎質量提高植入率和臨床妊娠率。 4.增加獲卵數(shù)和優(yōu)胚數(shù)：在高齡DOR者微刺激促排卵方案中添加GH，可以增加周期獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)胚數(shù)，且在妊娠率方面也有所提高。 5.改善妊娠結局：國內外研究顯示，卵巢低反應患者在體外受精助孕中使用生長激素進行預處理，可以顯著改善患者的活產率，降低流產率。 6.個體化治療方案：對于DOR患者，尤其是高齡患者，GH的使用可以作為預處理的一部分，與常規(guī)刺激方案聯(lián)用，以提高治療效果。 綜上所述，GH在治療DOR患者繼發(fā)不孕癥中顯示出積極的作用，包括提高卵巢反應性、改善卵子和胚胎質量、增加獲卵數(shù)和優(yōu)胚數(shù)，以及改善妊娠結局。這些效果使得GH成為改善DOR患者生育能力的重要輔助治療手段。 【參考文獻】 [1] Practice Commite of the American Society for Reproductive Medicine.Testing and interpreting measures of ovarian reserve:a commite opinion[J].Fertil Steril，2015，103:e9-e17. [2] Jiao Z，Bukulmez O.Potential roles of experimental reproductive technologies in infertile women with diminished ovarian Reprod Health，2020，14:2633494120941480. [3] Yu R，Jin H，Huang X，et al.Comparison of modified agonist， mild-stimulation and antagonist protocols forin vitrofertilization in patients with diminished ovarian reserve[J].J int Med Res， 2018，46:2327-2337. [4]卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識專家組;中華預防醫(yī)學會生育力保護分會生殖內分泌生育保護學組 卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識，生殖醫(yī)學雜志2022年4月第31卷第4期 專家簡介 陸英華 教授 江南大學附屬醫(yī)院生殖中心 江南大學附屬醫(yī)院主任醫(yī)師，教授。江蘇省婦幼保健協(xié)會生殖醫(yī)學分會委員，江蘇省婦幼保健研究會生殖健康服務專業(yè)委員會委員，江蘇省免疫學會生殖免疫專委會委員，江蘇省醫(yī)師協(xié)會婦科內分泌學組委員，江蘇省醫(yī)學會婦產科分會內分泌學組委員。從事婦產科、婦科內分泌、輔助生殖技術臨床工作30余年，擅長各類婦科內分泌疾病、復發(fā)性流產、女性不孕癥的診治和輔助生殖技術的臨床應用。創(chuàng)建了江南大學附屬醫(yī)院生殖中心。 談勇 教授 江蘇省中醫(yī)院 1983年-1986年中醫(yī)婦科學夏桂成教授首位碩士研究生 1992年-1996年日本國立旭川醫(yī)科大學醫(yī)學博士研究生 1997年歸國即于母校和附屬醫(yī)院開展醫(yī)、教、研工作 南京中醫(yī)藥大學二級教授 博士生導師 國家中醫(yī)藥領軍人才 岐黃學者 國家中醫(yī)藥局第6、7批傳承導師 國家中醫(yī)藥局重點學科中醫(yī)婦科學學科帶頭人 江蘇省中醫(yī)臨床研究院生殖調節(jié)研究所所長 江蘇省中醫(yī)院生殖醫(yī)學科創(chuàng)科主任、主任醫(yī)師 中醫(yī)婦科學臨床研究平臺首席專家 國醫(yī)大師夏桂成名醫(yī)工作室主任 兼任學術團體： 中華中醫(yī)藥學會中西醫(yī)結合生殖醫(yī)學會、時間生物醫(yī)學專業(yè)委員會常委 中華醫(yī)學會老年學會婦產科專業(yè)委員會、民族醫(yī)學會婦科分會副主任委員 世界中醫(yī)藥聯(lián)合會中西醫(yī)結合生殖醫(yī)學會、優(yōu)生優(yōu)育學會會長 江蘇省中西醫(yī)結合生殖醫(yī)學會主任委員

多囊卵巢綜合征是育齡期婦女常見內分泌疾病，患病率4% - 21%，在無排卵不孕癥患者中約占70%，給患者及其家庭帶來了巨大的困擾和挑戰(zhàn)。目前，針對多囊卵巢綜合征合并不孕的治療是一個綜合性的過程，涵蓋生活方式調整、藥物治療、手術干預以及輔助生殖技術等多種方法。研究人員和臨床醫(yī)生們不斷探索創(chuàng)新的治療策略，以提高患者的受孕幾率和妊娠結局，為解決這一復雜的臨床問題不懈努力。 本期欄目我們有幸邀請到了廣東省生殖醫(yī)院的沈曉婷教授，并就多囊卵巢綜合征合并不孕女性的患病率、患者的注意事項及長期管理要點、潛在風險、如何選擇促排卵方案與藥物以避免卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生以及多囊卵巢綜合征女性移植方案的選擇等話題進行了深入交流和探討。 1.多囊卵巢綜合征合并不孕的女性患病率如何？患者需要注意哪些事項？ 多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome,PCOS）是育齡期婦女常見的內分泌疾病，其患病率為4%～21%。在無排卵的不孕癥患者中大約占了70%。而且多囊卵巢綜合征也存在家族遺傳性因素。 經常會有患者說自己原來是多囊卵巢，然后在當?shù)啬衬持嗅t(yī)那里看好了，沈醫(yī)生都是抱著很質疑的態(tài)度，多囊卵巢綜合征并不是一個能夠藥到病除的疾病，它是一個代謝性的疾病，因此需要長期的管理。很多卵巢其實只是年輕，卵巢功能較好，B超下顯示雙側卵巢呈多囊樣的改變，但是沒有高雄的證據，月經也基本正常，根本達不到多囊的診斷。根據鹿特丹標準，PCOS的診斷需要滿足以下三個條件中的至少兩個：稀發(fā)排卵或無排卵：高雄激素水平：卵巢多囊性改變。 很多年輕的患者診斷為多囊卵巢之后很焦慮，就一直希望能夠徹底治愈。其實多囊沒有什么需要焦慮的，控制體重很重要，不要讓自己變成一個胖多囊，就很好辦，通過運動和飲食去控制。年輕的時候如果月經不規(guī)則，就定期服用孕酮，周期性的撤退出血保護內膜即可，如果有多毛痤瘡等高雄的癥狀，就使用達英35或者螺內酯來降雄激素改善高雄的癥狀，注意飲食清淡，多吃蔬菜和新鮮水果，還有切記不要吃奶制品，任何帶奶字的東西都不要吃，促炎效應會加重痤瘡癥狀，煎炸、高油、高糖的食品也盡量少吃。 2.如何科學的管理多囊卵巢綜合征的不孕女性？您有哪些經驗可以與青年醫(yī)生分享？ 在對多囊卵巢綜合征（PCOS）所致不孕的女性進行臨床管理時，需采取綜合性干預措施。首先，必須重視生活方式的干預，包括但不限于飲食調整、運動等。這些干預措施旨在促進體重減輕、改善胰島素抵抗和降低高雄激素血癥，從而恢復排卵功能。對于通過生活方式改變未能達到理想代謝狀態(tài)的患者，藥物治療，如胰島素增敏劑的使用成為必要。同時，考慮到PCOS患者中較高的心理障礙發(fā)病率，如焦慮和抑郁，建議在助孕前進行全面的心理風險評估，并為高風險患者提供及時的心理干預，以增強治療的依從性和成功率。在助孕前，除了生活方式的調整，對患者進行包括維生素D水平、糖脂代謝和體重在內的全面評估，以指導個體化治療方案的制定，如二甲雙胍使用或維生素D補充等。因此，對于PCOS不孕女性的管理，需根據其具體狀況，制定個性化的治療計劃，并進行持續(xù)的跟蹤和管理。 3.生活方式及減重是否會影響多囊女性的助孕結局？如何科學的減重？多囊的不孕女性有哪些潛在的疾病風險？ PCOS本身就是一種復雜的內分泌紊亂，而當它與肥胖并存時，對生育能力的不良影響更是雪上加霜。肥胖不僅加劇了PCOS患者的糖脂代謝紊亂，加重胰島素抵抗，還可能導致排卵障礙、月經不規(guī)律的癥狀加重，從而進一步影響到女性的生育能力。超重或肥胖還可能影響卵子的質量和胚胎的著床，使PCOS患者面臨著更低的妊娠率和更高的流產風險，同時，體重超標患者妊娠期并發(fā)癥，如妊娠糖尿病、高血壓和早產的風險也會增加。PCOS女性的體重減輕已被證明可以改善高雄激素血癥、生殖功能和代謝參數(shù)，因此國內外指南均將改變生活方式，包括體重管理，作為大多數(shù)患有PCOS和超重/肥胖的女性的一線治療方案。對于PCOS患者來說，減重可以通過調節(jié)激素、排卵率、卵母細胞質量、子宮內膜容受性、胰島素抵抗和其他代謝參數(shù)的改善來改善生育結果并增加妊娠幾率。 PCOS患者需要綜合考慮個體的生理、心理和社會經濟因素，通過多模式的生活方式干預和體重管理進行治療。首先，飲食調整是基礎，推薦采用低碳水化合物飲食或地中海飲食等科學的飲食模式，這些飲食模式已被證實能有效減輕體重并改善胰島素抵抗。其次，規(guī)律的體力活動，如每周至少150分鐘的中等強度運動，對于控制體重、降低體脂比例、優(yōu)化內分泌環(huán)境至關重要。對于BMI≥40 kg/m2，或BMI≥35 kg/m2并伴隨有高風險肥胖相關疾?。ㄈ绺哐獕夯騃I型糖尿?。┑幕颊?，應考慮手術減重。通過多模式的生活方式干預和體重管理，以確保治療計劃的個性化和有效性，從而進一步改善助孕結局。 4.如何選擇促排卵方案與藥物？如何避免卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生？ 對于合并不孕的PCOS女性，治療方案有：一線：來曲唑、克羅米芬；二線：①促性腺激素類藥；②腹腔鏡下卵巢打孔術(LOD)；三線：體外受精胚胎移植（IVF-ET）。 PCOS不孕患者的指導同房或者人工授精促排卵方案，一線用藥是：來曲唑、克羅米芬單用或者結合HMG促排卵，由于PCOS患者很容易多卵泡發(fā)育，促排過程中對于劑量的把控非常重要，通常后面的Gn劑量可以從37.5單位至50單位開始用起，逐漸緩慢加量，當然也與患者的BMI相關，避免過多卵泡發(fā)育而取消周期，在促排卵前的預處理以及減重也至關重要，建議先使用達英-35或者螺內酯等藥物降低雄激素和基礎LH水平，如果有胰島素抵抗的患者也需要同時進行治療。 PCOS不孕患者，若合并如輸卵管因素、男方因素、高齡等其他不孕因素，或者在經過其他治療方案無效后，可選擇三線方案， PCOS患者在行IVF-ET時，選擇合適的促排卵方案和藥物至關重要。PCOS患者常用的促排卵方案有：①GnRH拮抗劑方案：與標準長GnRH激動劑方案相比，GnRH拮抗劑方案在PCOS患者中可以降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風險，并且所需的促性腺激素劑量較低，刺激持續(xù)時間較短。因此，PCOS患者常使用GnRH拮抗劑方案促排卵。②微刺激方案：小劑量Gn聯(lián)合克羅米芬（CC）或來曲唑（LE）也是一種選擇，可以添加GnRH拮抗劑預防LH升高，以降低周期取消率。③高孕激素狀態(tài)下促排卵（PPOS）方案：使用孕激素抑制LH也是一種方案。近期有研究表明，PPOS方案與靈活的GnRH拮抗劑方案相比，雖然Gn治療的劑量和持續(xù)時間更長，但患者的妊娠率相似，OHSS率更低。 PCOS患者在IVF-ET過程中特別要注意預防OHSS的發(fā)生，為了避免OHSS的發(fā)生，可以采取以下措施：①優(yōu)先考慮使用GnRH拮抗劑方案，而不是GnRH激動劑方案進行促排卵；②降低促性腺激素的起始劑量和/或補充口服促排卵藥物（克羅米芬和/或來曲唑），以降低 OHSS 的風險；③扳機日使用GnRH激動劑扳機，以減少中重度OHSS的風險；④對于有中重度OHSS風險的患者，建議全胚冷凍，以降低OHSS風險；⑤取卵后使用來曲唑和阿司匹林（取卵后第二天開始用），以降低OHSS風險。 5.對于多囊卵巢綜合征女性移植方案的選擇，新鮮移植還是冷凍移植？冷凍移植準備內膜建議采用什么方式？ PCOS取卵成功并獲得胚胎后，就會面臨是鮮胚移植還是凍胚移植的選擇。對于多囊卵巢綜合征（PCOS）女性來說，PCOS患者，發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風險較高，在胚胎移植方案的選擇上，冷凍胚胎移植（FET）通常比新鮮胚胎移植更為推薦。研究表明高反應人群、PCOS患者進行全胚冷凍策略能夠降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風險，并可能提高活產率，同時降低流產率。因此對于PCOS患者，尤其是患者OHSS風險較高時，選擇全胚冷凍進行凍胚移植被認為是更安全、更有效的方案。后續(xù)的冷凍胚胎移植的方法也是一個關鍵問題。由于大多數(shù)PCOS患者存在稀發(fā)排卵/不排卵，因此PCOS冷凍胚胎移植常用的方案有激素替代（人工周期），誘導排卵內膜準備方案進行內膜準備。激素替代方案進行胚胎移植靈活并可預測。來曲唑誘導排卵準備內膜方案使用外源性的激素較少。有研究表明來曲唑刺激周期的妊娠結局與激素替代周期相比在妊娠結局方面沒有明顯差異，但有研究表明，來曲唑誘導的凍胚移植周期妊娠期高血壓疾病的風險更低。因此選擇什么內膜準備方案需要根據患者的具體情況和偏好來決定最佳的移植方案。 專家簡介 沈曉婷 教授 廣東省生殖醫(yī)院 廣東省生殖醫(yī)院生殖醫(yī)學中心主任 醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導師 碩博連讀提前畢業(yè)獲中山大學婦產科學博士學位, 在導師周燦權教授指導下成功實施了我國首例“設計嬰兒”—β-地中海貧血結合HLA配型的植入前遺傳學檢測（PGT）。建立了十余種單基因疾病的PGT體系，均為國內或國際首例，并已成功應用于臨床。主持國家自然科學基金兩項（青年項目和面上項目），廣東省自然科學基金兩項（博士啟動和面上項目）。曾獲廣東省科學技術獎二等獎一項。2024年獲“廣州好醫(yī)生”稱號。 發(fā)表 SCI 收錄論文 40余篇(其中一作/通訊作者身份論文 21篇，其中2020年至今共13篇) ，以第一作者身份發(fā)表核心期刊論文 7 篇，以第一作者身份在國際生殖醫(yī)學年會(ESHRE、ASRM、PGDIS)進行匯報 13 篇。以第一作者身份發(fā)表核心期刊論著7篇。 現(xiàn)任中華預防醫(yī)學會生育力保護分會委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會遺傳與生殖專業(yè)委員會委員、廣東省女醫(yī)師協(xié)會生殖免疫專委會常委、廣東省免疫學會生殖免疫學專業(yè)委員會青委會副主任委員等職務。 參考文獻 中華內分泌代謝雜志, 2024,40(1) : 77-85. DOI: 10.3760/cma.j.cn311282-20231030-00142 徐佳貝，陳嬌，楊菁.不同促排卵方案在多囊卵巢綜合征不孕患者中的療效分析[J].生殖醫(yī)學雜志，2023,32(3):332-338. Kotlyar, Alexander M, and David B Seifer. “Women with PCOS who undergo IVF: a comprehensive review of therapeutic strategies for successful outcomes.” Reproductive biology and endocrinology : RB&E vol. 21,1 70. 1 Aug. 2023, doi:10.1186/s12958-023-01120-7 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Prevention of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline[J]. Fertil Steril,2024,121(2):230-245 阮祥燕, 谷牧青. 多囊卵巢綜合征患者生活方式的調整與減重治療 [J] . 中華生殖與避孕雜志, 2017, 37(12) : 1024-1027. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2916.2017.12.014 Haase, Christiane Lundegaard et al. “Association between body mass index, weight loss and the chance of pregnancy in women with polycystic ovary syndrome and overweight or obesity: a retrospective cohort study in the UK.” Human reproduction (Oxford, England) vol. 38,3 (2023): 471-481. doi:10.1093/humrep/deac267

本例患者43歲超高齡，多囊卵巢綜合征合并甲亢術后，曾有稽留流產等不良孕產史。在我院生殖科1次促排，2次移植后成功妊娠！該病例為高齡患者助孕帶去新希望！ 01病例簡介 張女士（化名） 43歲 教師； 李先生（化名） 48歲 工程師 主訴：清宮術后未避孕未孕3.1年。 現(xiàn)病史：2010年與前夫順產1孩，現(xiàn)體健。2021年與現(xiàn)夫登記結婚，婚后未避孕，1-2次/周。2021年3月孕2月因“稽留流產”行清宮術，未行胚胎絨毛染色體檢查。術后未避孕，至今未孕?；颊咂剿卦陆浿芷谘娱L，45天，2024年4月本院查基礎LH/FSH：4.52/5.58mIu/ml，AMH：10.65ng/ml，婦科超聲見雙側卵巢多囊樣改變。男方2023年5月外院精液檢查提示SC 18.9*106/ml，PR 5.5%，N 3.4%。患者要求行ICSI助孕治療。 末次妊娠時間：2021年3月。 既往史：2000年于我院因“甲狀腺功能亢進”行甲狀腺部分切除術，現(xiàn)服用丙硫氧嘧啶治療，2024-4復查甲狀腺功能提示TSH 0.005μIU/mL，游離T3、T4正常；余無特殊。 個人史：無特殊。 月經史：初潮：13歲，月經周期：4-5/45天，孕2產1，人工流產1次，足月產1次。 身高：160cm,體重：52kg，BMI：20.31 甲功：TSH：0.005μIU/mL；FT3:5.74pmol/L，F(xiàn)T4:12.70pmol/L A-TPO:214.0IU/mL；A-TG:33.90IU/mL； 空腹胰島素：80.9pmol/L；OGTT：4.54-10.88-7.14mmol/L 性激素六項：FSH：5.580 mIu/ml，LH：4.520 mIu/ml，E2：26.7 pg/ml；PRL：18.90ng/ml；T：0.451 ng/ml；P：0.177 ng/ml； 甲狀腺超聲：甲狀腺血供豐富，甲狀旁腺區(qū)未見明顯占位性病變 02診斷 女方診斷：繼發(fā)性不孕癥；多囊卵巢綜合征；甲狀腺功能亢進；甲狀腺部分切除術后 男方診斷：繼發(fā)性不育；少弱畸精子癥 03診療過程 第一次IVF周期 2024-5-4拮抗劑方案促排： 藥物用量：普麗康1400IU，啟動量Gn 125IU，共用Gn 11天，2450IU。 2024-5-16取卵術：獲得卵子16枚，MII：13個，MI：3個，因HCG日孕酮升高，取消新鮮移植。 2024-6-11 FET宮內移植1枚卵裂胚，未孕。 術后用藥雪諾酮、補佳樂、多力姆 2024-8-18 FET 宮內移植1枚4BB囊胚，2024.09.01驗孕HCG（+）。 ?術后用藥黃體酮、雪諾酮、補佳樂、多力姆 診療體會 高齡患者一直是輔助生殖技術的一大挑戰(zhàn)。本案例患者43歲，屬于超高齡，卵巢功能尚好，我們采用拮抗劑促排卵方案促排，解凍周期移植1枚 4BB囊胚后成功受孕。此超高齡患者成功妊娠的案例，給了高齡患者和臨床醫(yī)生很大的信心和鼓舞。我們生殖科就診的患者有一半是38歲以上的高齡患者，部分是42歲以上的超高齡患者，我科尤為擅長對高齡患者的助孕治療，高齡患者的平均妊娠率在30%左右。“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索”，我們將繼續(xù)致力于為人民群眾的生殖健康保駕護航。 專家簡介 趙曉苗 教授 廣東省人民醫(yī)院 主任醫(yī)師，博士，廣東省人民醫(yī)院生殖醫(yī)學科科室主任，廣東省自然科學基金杰出青年項目獲得者，廣東省杰出青年醫(yī)學人才， 廣東省人民醫(yī)院生殖醫(yī)學科高層次引進人才、廣州實力中青年醫(yī)生，入選“全球衛(wèi)生后備人才庫”。美國UCLA (Cedars-Sinai medical center) 博士聯(lián)合培養(yǎng)。 兼任廣東省保健協(xié)會生殖健康分會主任委員、廣東省健康科普促進會生殖健康分會主任委員、廣東省醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會副主任委員、中國老年保健協(xié)會性與生殖健康分會副主任委員、中國康復醫(yī)學會生殖健康專委會常委、中國婦幼保健協(xié)會生育保健分會委員、中國婦幼保健協(xié)會輔助生殖技術監(jiān)測與評估專業(yè)委員會副秘書長、中國醫(yī)促會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會委員、中國預防醫(yī)學會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會委員、中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會青年委員，廣東省生殖免疫學會生殖免疫學專委會常委兼臨床學組組長，廣州市醫(yī)療鑒定委員會委員以及多篇英文期刊審稿人等。 主要專業(yè)領域為：輔助生殖技術助孕，高齡和卵巢功能減退的女性助孕，反復著床失敗/難治性復發(fā)性流產，子宮內膜生物材料和生育力修復，環(huán)境不良因素對生殖健康的影響；多囊卵巢綜合征、胰島素抵抗等。共主持4項國家自然、7項省部級科研基金、1項中山大學5010臨床研究項目，主要負責（前3位）4項國家自然科學基金，參與包括國家重點研發(fā)計劃和國家衛(wèi)生部臨床重點項目在內的多個項目研究。發(fā)表論著102篇，其中SCI論文60篇（第一或通訊作者31篇）；申請專利3項，主編專著1部，參與專著編寫10部。主要參與獲得2010國家科技進步獎二等獎、2017年國家婦幼健康技術獎二等獎、2019年廣州市科技成果獎和2023年湖北省科學技術進步獎二等獎。多次獲邀到國際和國內學術大會上發(fā)言；曾獲中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院教學查房比賽第一名。 目前團隊有科研專職人員、博士后、科研助理和研究生組成的科研團隊近15人。

導讀 在輔助生殖技術中，外源性促卵泡激素（FSH）常用于誘導卵泡發(fā)育[1]。此前，市面上的重組FSH是由中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系表達的促卵泡激素α（rFSH-α）、促卵泡激素β（rFSH-β）[3]。今年國內最新獲批的重組FSH是全球首個來源于人胚胎視網膜細胞系（PER.C6）的人促卵泡激素δ（rFSH-δ）。 新一代rFSH-δ可在控制性卵巢刺激（COS）中應用以獲得多個卵泡發(fā)育。rFSH-δ歐洲I期研究發(fā)現(xiàn)[3]，相等IU計量的rFSH-δ和rFSH-α在藥代動力學和藥效學特性方面存在顯著差異，rFSH-δ清除率更低，半衰期更長，效力更高。rFSH-δ歐洲II期研究則發(fā)現(xiàn)[4]，rFSH-δ每日劑量與直徑≥12 mm卵泡數(shù)量及內分泌水平存在劑量-反應關系，且在不同抗苗勒管激素（AMH）水平的劑量-反應關系存在顯著差異，這為臨床制定rFSH-δ的個體化給藥劑量提供了參考。由于這兩個研究均主要在歐洲人群進行，為探討rFSH-δ的高效力和劑量-反應關系是否受人種限制，本研究就rFSH-δ在中國人群應用進行分析、首次在中國健康女性中評估rFSH-δ的藥代動力學特征及rFSH-δ的量效關系。該研究不僅為中國女性臨床用藥劑量提供理論依據，同時驗證了rFSH-δ在中國人群中的安全性與耐受性。 研究解讀 張雯碧 主任醫(yī)師 復旦大學附屬婦產科醫(yī)院 復旦大學附屬婦產科醫(yī)院，上海集愛遺傳與不育診療中心 醫(yī)學博士，主任醫(yī)師 中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會孕育與生殖專業(yè)委員會常委 中國優(yōu)生科學協(xié)會青年工作委員會委員 從事婦產科臨床工作20年，生殖醫(yī)學專業(yè)10余年。曾赴美國GIVF和西班牙IVI生殖中心學習。主持國家自然科學基金青年項目1項，中華醫(yī)學會臨床醫(yī)學科研專項研究1項。以第一作者或通訊作者發(fā)表醫(yī)學論文18篇，其中SCI文章6篇，參編參譯醫(yī)學著作4部。 01研究設計 一項Ⅰ期，開放性，隨機對照研究，共納入24例健康中國女性。為了抑制內源性FSH的釋放，在注射rFSH-δ前的第28天和第10天所有入組女性分別注射2次促性腺激素釋放激素激動劑（曲普瑞林）3.75mg，在注射rFSH-δ當日，按照1:1:1的比例隨機分為3組，分別接受單次皮下注射12、18或24μg的rFSH-δ，在指定時間點進行血清FSH濃度檢測，27天后進行抗FSH抗體檢測，以評估rFSH-δ在健康中國女性中的藥代動力學特性、劑量-效應關系和安全性。 圖1. 研究設計流程圖 02研究結果 1.藥代動力學 24例受試者參與了藥代動力學的評估，受試者基線特征見表1。 表1. 受試者基線特征 數(shù)據是以平均值（標準差）表示的基線值 1.1血清FSH濃度與rFSH-δ劑量呈正相關 單次皮下注射12、18、24μg rFSH-δ后，血清FSH濃度隨著rFSH-δ劑量的增高而升高（圖2）。 圖2. 三個劑量組及基線校正后的平均血清FSH濃度 1.2 rFSH-δ的藥代動力學參數(shù)與線性劑量-效應關系 隨著rFSH-δ劑量的增加，從開始給藥到無窮大的血清FSH濃度-曲線下面積（AUC∞）增加，血清達峰濃度（Cmax）升高（如表2）。 表2. 基線校正后FSH的藥代動力學參數(shù) 通過對血清FSH的AUC∞和Cmax的比例化劑量反應相關性進行分析發(fā)現(xiàn)，rFSH-δ在12~24μg劑量范圍內呈線性或接近于線性的劑量-效應關系。在線性關系模型中，AUC∞的劑量系數(shù)估計值[最小值，最大值]為1.01[0.52,1.50]（h·ng/ml），Cmax的劑量系數(shù)估計值為1.11[0.67,1.55]（ng/ml）。 圖3. 受試者血清FSH的藥代動力學參數(shù)（AUC∞、Cmax）與促卵泡激素δ劑量的關系 擬合比例化劑量反應關系與比例化劑量反應曲線幾乎一致（如圖3），這表明在12~24μg rFSH-δ的研究劑量范圍內，F(xiàn)SH的AUC∞和Cmax與劑量增加比例具有一致性。 2.安全性與耐受性 皮下注射rFSH-δ的安全性與耐受性良好。研究期間未發(fā)生死亡、嚴重不良事件或導致停藥的不良事件；受試者在任意時間點均未發(fā)生注射部位反應，且無受試者查出任何明確的因治療誘導的抗FSH抗體。 03研究結論 研究發(fā)現(xiàn)：健康中國女性單次皮下注射rFSH-δ12、18、24μg后，血清FSH濃度隨著rFSH-δ劑量的增高而升高，且在12~24μg劑量范圍內rFSH-δ藥代動力學參數(shù)呈現(xiàn)線性的劑量-效應關系，這為中國女性臨床用藥劑量提供了理論依據。 此外，該研究還通過評估不良反應、生命體征、抗FSH抗體等情況，證實了rFSH-δ在中國人群中應用的安全性與耐受性。 研究分析與點評 朱依敏 教授 浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院 浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院生殖內分泌科主任 博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導師，浙大求是特聘學者。國家衛(wèi)生計生突出貢獻中青年專家，國家重點研發(fā)計劃項目負責人，享受政府特殊津貼。 工作30余年，專攻生殖內分泌、生殖微創(chuàng)、輔助生殖技術。創(chuàng)建了國內首個ART母兒隨訪中心。發(fā)表相關文章100余篇，獲國家和省部級科研項目20余項、科研成果獎多項。 學術兼職：國家輔助生殖技術質量管理專家組專家，浙江省醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會主任委員，浙江省預防醫(yī)學會生育力保護專業(yè)委員會主任委員，浙江省中西醫(yī)結合學會婦產科專業(yè)委員會名譽主任委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進會生殖醫(yī)學分會副主任委員、中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會委員、中國中西醫(yī)結合學會生殖醫(yī)學專委會副主任委、中國婦幼保健協(xié)會生育保健專委會副主任委員員等20余個學術團體任職。 專家點評 該研究探討了人源細胞系（PER.C6）表達的重組人促卵泡激素δ（rFSH-δ）在中國健康女性中的藥代動力學特性，驗證了rFSH-δ劑量-反應比，為后續(xù)中國臨床用藥劑量提供理論依據。該研究同時還證明了rFSH-δ安全性和耐受性。 藥代動力學特性： 1.rFSH-δ劑量與血清FSH濃度、AUC∞和Cmax呈正比。 2.在12-24μg劑量范圍內，藥代動力學參數(shù)與劑量呈線性關系。 3.rFSH-δ的清除率為0.3L/h，遠低于其他rFSH的報道。 此外，本研究大家關注度比較高的rFSH-δ藥代動力學參數(shù)tmax、CL/F值均與既往的在日本人群和高加索人群的研究結果相近[6]?；谶@些研究結果的相似性，可以在不同種族和地域使用相同的rFSH-δ給藥方案。 安全性與耐受性： 1.研究期間未發(fā)生嚴重不良事件，僅有個別發(fā)生蕁麻疹及治療后肝酶輕度升高。 2.受試者對皮下注射rFSH-δ的安全性和耐受性良好。 本研究的亮點和局限性： 研究采用線性關系模型分析rFSH-δ劑量與其藥代動力學之間的關系，將血清FSH的AUC∞和Cmax與rFSH-δ劑量之間的關系量化，能夠更加直觀地了解rFSH-δ的藥代動力學特性。但由于研究納入的受試者數(shù)量有限，需要進行大樣本量研究以增加結論的普遍適用性。 臨床研究意義： 此前已有Ⅱ期劑量-反應試驗發(fā)現(xiàn)rFSH-δ劑量與卵巢反應性之間存在顯著的AMH依賴性劑量-反應關系。而體重又與血清FSH濃度呈反比關系，所以明確rFSH-δ的藥代動力學特征，能夠進一步指導在中國臨床上的rFSH-δ給藥劑量選擇。本研究提示可通過建立量效關系的模型，來幫助醫(yī)生確定不影響妊娠結局的、又能將OHSS風險降至最低的rFSH-δ劑量。 參考文獻-專家點評 [1] Olsson H, Sandström R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. [2] Arce JC, Andersen AN, Fernández-Sánchez M, et al.Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimüllerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2014 Dec;102(6):1633-40.e5. [3] Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Dec;83(6):902-12. [4] Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, et al. Characterisation of Population Pharmacokinetics and Endogenous Follicle-Stimulating Hormone (FSH) Levels After Multiple Dosing of a Recombinant Human FSH (FE 999049) in Healthy Women. Drugs R D. 2016 Jun;16(2):165-72. [5] Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, Grundemar L, Ottesen JT. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses. Drugs R D. 2016 Jun;16(2):173-80. [6] Olsson H, Sandström R, Bagger Y. Dose-exposure proportionality of a novel recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH), FE 999049, derived from a human cell line, with comparison between Caucasian and Japanese women after subcutaneous administration. Clin Drug Investig. 2015 Apr;35(4):247-53. 參考文獻-正文 [1] ROSE T H, ROSHAMMAR D, ERICHSEN L, et al. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses [J]. Drugs R D, 2016, 16(2): 173-80. [2] Bergandi L, Canosa S, Carosso AR, et al. Human Recombinant FSH and Its Biosimilars: Clinical Efficacy, Safety, and Cost-Effectiveness in Controlled Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Jun 27;13(7):136. [3] Olsson H, Sandström R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. [4] Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Dec;83(6):902-12.

2024年7月7-10日，第40屆歐洲人類生殖與胚胎學學會（ESHRE）年會在荷蘭阿姆斯特丹順利召開。作為生殖醫(yī)學領域規(guī)模最大、最具影響力的年度國際學術會議之一，ESHRE 2024聚集了來自生殖醫(yī)學、胚胎學、生殖內分泌學、遺傳學等多個領域內的專家學者，共同探討領域內最新研究成果、目前的爭議以及未來的發(fā)展方向，備受生殖醫(yī)學領域專家學者的關注。 醫(yī)說生殖（Trends in ART）平臺作為ESHRE 2024特邀官方合作媒體，全程緊隨會議熱點。我們不僅在阿姆斯特丹大會現(xiàn)場，與生殖領域的大咖面對面，深度訪談，捕捉第一手資訊，更在會后邀請權威生殖專家，圍繞會議熱點進行深度解析，為您帶來專業(yè)視角下的獨家解讀。本期欄目我們邀請到了云南省第一人民醫(yī)院的李云秀教授，圍繞雙扳機與單扳機對卵母細胞成熟的影響、“選擇性全胚冷凍”策略的臨床優(yōu)勢、胚胎長期保存對輔助生殖技術（ART）結局的影響等前沿熱點內容進行了深入解讀。 1.在選擇性生育保存中，采用雙扳機后卵母細胞成熟并不優(yōu)于使用GnRH激動劑的單扳機？ 卵母細胞的成熟是卵巢刺激過程中的關鍵步驟。既往的研究表明，在接受卵母細胞冷凍保存的預后良好的女性中，扳機時與單獨使用重組人絨毛膜促性腺激素（rhCG）相比，進行雙扳機（hCG+GnRH-a）時獲得的成熟卵母細胞數(shù)量更多，但目前并未明確雙扳機在卵母細胞成熟中的潛在益處。 Dexeus大學的一項隨機對照試驗納入了2021年10月至2023年4月進行選擇性卵母細胞冷凍保存周期的104名女性，53名被隨機分配到單獨使用0.2mg GnRH-a組，51名被隨機分配到了雙扳機組（GnRH-a 0.2mg+250ug rhCG），主要觀察指標是成熟卵母細胞的數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，雙扳機組和GnRH-a組獲得的卵母細胞數(shù)量和成熟卵母細胞數(shù)量均無統(tǒng)計學差異。在扳機第二天患者的血清雌二醇水平，孕酮水平和FSH水平也沒有顯著差異，且兩組中均未發(fā)生卵巢過度刺激綜合征。由于樣本量的計算擬檢測成熟卵母細胞數(shù)量的差異，因此，對獲取卵母細胞數(shù)量和激素水平的結果應謹慎解讀。 這是首個比較雙扳機與GnRH-a扳機結局的隨機對照研究，結果提示雙扳機并不具備優(yōu)勢，但對于遠期胚胎的發(fā)育和妊娠結局的影響還應進行進一步的隨訪和研究。 2.實行“選擇性全胚冷凍”策略在臨床實踐中是否更具優(yōu)勢? 既往研究表明，對于高反應女性，特別是有卵巢過度刺激風險的人，全胚冷凍方法可能更有利，但這類群體的預后尚不清楚。 來自英國的Jemma Garratt教授匯報了一項回顧性研究，共納入3707次新鮮周期移植和1533個后續(xù)復蘇移植周期，3940次全胚冷凍周期和3969個后續(xù)復蘇移植周期。主要研究目的是比較新鮮和解凍胚胎移植的活產率。 接受新鮮移植的患者年齡明顯較大，獲得的卵母細胞較少。全胚冷凍周期后的第一次復蘇周期移植的活產率明顯優(yōu)于新鮮周期移植。全胚冷凍周期后的累積活產率也明顯更高。按年齡分層時，研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，全胚冷凍后的首次復蘇周期的活產率高于新鮮移植周期。 這些發(fā)現(xiàn)表明，與新鮮周期移植相比，全胚冷凍周期后的復蘇周期移植可能會提高活產率，特別是在高齡女性和高反應人群中,可能會有更多獲益。 3.胚胎長期保存不影響ART結局：對58001個玻璃化囊胚復蘇移植的結局分析。 一些研究發(fā)現(xiàn)胚胎冷凍儲存的持續(xù)時間與不良妊娠結局之間存在關聯(lián)，這引發(fā)了人們對長期儲存可能對胚胎產生的潛在負面影響的擔憂。 在會議上，來自西班牙的JOSE BELLVER PRADAS教授匯報了一項多中心回顧性研究，該研究納入了2010年1月至2020年12月間58001個D5囊胚復蘇移植周期：選擇性復蘇周期單囊胚移植（N=16615）；非選擇性復蘇周期移植包括移植41386個胚胎的25571個周期。主要結局是活產率，次要結局是胚胎存活率、流產率、臨床和持續(xù)妊娠率。通過單變量分析評估了儲存時間和潛在混雜變量的影響。 結果發(fā)現(xiàn)，在選擇性復蘇周期移植組中，胚胎的最長儲存時間為34.8個月（2.9年），而非選擇性復蘇周期移植組為121.2個月（10.1年）。兩組間胚胎存活率與儲存時間無統(tǒng)計學關聯(lián)。調整混雜變量的多變量分析顯示，胚胎儲存時間與累計活產率無關，但囊胚質量、體重指數(shù)（BMI）、獲卵數(shù)、子宮內膜準備、男性因素和子宮因素與冷凍組累計活產率的下降有關（p<0.05）。在非選擇性復蘇周期移植組中，與累計活產率顯著相關的變量是取卵和復蘇周期移植時女性的年齡、移植的胚胎數(shù)量、獲取的卵母細胞數(shù)量、BMI、子宮內膜準備、精子來源等。 在過去幾十年中復蘇周期數(shù)量呈指數(shù)級增長，這個研究的結果證明了胚胎長期低溫儲存的安全性，為醫(yī)生和患者解除了擔憂。 4.請您結合豐富的臨床工作經驗為青年醫(yī)生提一些建議。 輔助生殖技術發(fā)展迅速，隨著科學認知的不斷深化和提高，我們的觀念與理解正經歷著持續(xù)的更新與改變。資深醫(yī)師憑借其豐厚的臨床經驗，對診療見解獨到；而年輕一代的醫(yī)者，則可以借助自媒體平臺與行業(yè)大咖的分享汲取前沿資訊與洞見，這為他們提供了寶貴的視角與建議。 我們倡導年輕醫(yī)師積極融合理論與實踐，尤其在科研領域，將臨床經驗與學術研究相結合，這不僅是個人成長的必經之路，更是推動輔助生殖學科進步的關鍵。最新的科研成果為臨床治療提供了新方向與策略，但更為重要的是，我們強調個性化醫(yī)療方案的制定，以滿足不同患者的具體需求，實現(xiàn)最佳治療效果。新知與經驗的交織，將不斷的持續(xù)助力輔助生殖技術的發(fā)展和患者需求的滿足。 專家風采 李云秀 教授 云南省第一人民醫(yī)院 生殖醫(yī)學科主任、主任醫(yī)師、碩士生導師 云南省醫(yī)學學科帶頭人 中國優(yōu)生科學協(xié)會生殖醫(yī)學與倫理分會委員 中國人體健康科技促進會生殖醫(yī)學與生殖遺傳專業(yè)委員會副主任委員 云南省女醫(yī)師協(xié)會生殖專委會主任委員 云南省醫(yī)學會生殖醫(yī)學分副主任委員 云南省優(yōu)生優(yōu)育婦幼保健協(xié)會生育力保存專業(yè)委員會副主任委員

【文獻精讀】欄目升級啦——全新推出『第一視角·與作者面對面』系列！新系列不僅精心挑選高影響力前沿文獻，邀請知名生殖醫(yī)學團隊深度解析，更獨家連線論文作者，親述研究初衷，點評學術進展，全方位、多角度解讀科研成果。直擊科研現(xiàn)場，共享知識盛宴，讓我們一起，從“第一視角”，洞察學術前沿，開啟深度學術對話之旅。 導讀 2024年2月5日，The Lancet(影響因子202.731)發(fā)表了喬杰院士團隊的最新研究成果：“Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial（非嚴重男性因素不孕癥夫婦行卵胞漿內單精子注射與常規(guī)體外受精的比較：一項多中心、開放標簽、隨機對照試驗）”（原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/abstract）。 該研究通過多中心隨機對照研究比較了常規(guī)IVF和ICSI兩種授精方式對非嚴重男性因素不孕夫婦首個移植周期活產率、累積活產率、受精率、優(yōu)質胚胎率、孕產期合并癥、胎兒健康狀態(tài)等結局，發(fā)現(xiàn)二種授精方式的首個移植周期活產率無統(tǒng)計學差異，但是ICSI的累積活產率低于常規(guī)IVF，且ICSI作為一種侵入性受精方式，額外增加成本和后代健康潛在風險。鑒于當前ICSI的使用率遠高于實際需要，本研究結果對規(guī)范生殖醫(yī)學領域ICSI的使用具有重大意義。 本期『第一視角·與作者面對面』欄目將特別呈現(xiàn)喬杰院士團隊于國際頂級醫(yī)學期刊《The Lancet》上刊發(fā)的突破性科研成果。我們有幸邀請到北京朝陽醫(yī)院鹿群教授團隊的馬帥醫(yī)生，以其獨到視角精心梳理和提煉了文章要點。更令人期待的是，我們深度對話了論文第一作者、北京大學第三醫(yī)院及國家婦產疾病臨床醫(yī)學研究中心的王媛媛研究員，她帶來的權威點評與臨床研究思路分享，將進一步為大家打開洞察前沿科研的新視角。 一、研究解讀 01背景 自1992年卵胞漿內單精子顯微注射（ICSI）用于治療嚴重的男性不育癥以來，隨著技術的成熟，它的使用已擴展到非嚴重男性不育癥。本研究目的是比較ICSI與常規(guī)體外受精（IVF）在非嚴重男性因素不孕癥夫婦中應用的有效性和安全性。 02方法 這是一項在中國10個生殖醫(yī)學中心進行的由研究者發(fā)起的多中心、開放標簽、隨機對照試驗。沒有不良受精史的非嚴重男性因素不孕癥夫婦隨機分配（1:1）接受ICSI或常規(guī)IVF。主要研究指標是第一次胚胎移植后的活產。本研究使用對數(shù)二項回歸模型對分類結果或連續(xù)結果采用線性回歸模型對意向治療人群進行了初步分析，并對中心進行了調整。該試驗已在Clinicaltrials.gov注冊，NCT03298633，并已完成。 03結果 2018年4月4日至2021年11月15日間，對3879對夫婦進行了篩查，其中2387對（61.5%）夫婦符合納入標準，隨機分配（1184對[49.6%]為ICSI組，1203對[50.4%]為常規(guī)IVF組）。排除不符合條件、重復隨機和退出的夫婦后，ICSI組有1154對（97.5%）夫婦、常規(guī)IVF組1175對（97.7%）夫婦納入初步分析。ICSI組390對（33.8%）夫婦和常規(guī)IVF組430對（36.6%）夫婦在首次胚胎移植后出現(xiàn)活產（調整后的風險比[RR]0.92[95%CI 0.83-1.03]；p=0.16）。與常規(guī)IVF相比，ICSI組在第3天的可利用胚胎較少，著床率較低。累積妊娠的事后分析顯示，ICSI組12個月內胚胎移植累積活產率低于常規(guī)IVF組（514[44.5%] vs 598[50.9%]。ICSI組報告了2例（0.2%）新生兒死亡，常規(guī)IVF組報告了1例（0.1%）新生兒死亡。 04結論 在非嚴重男性因素不孕癥的夫婦中，與常規(guī)IVF相比，ICSI并沒有提高活產率。鑒于ICSI是一種侵入性手術，增加額外的成本、增加后代健康潛在風險，不建議在該人群中常規(guī)使用。 二、研究點評與感悟 王媛媛 研究員 專家點評 隨著卵胞漿內單精子注射技術（ICSI）的成熟，因ICSI的受精率高，防止IVF完全受精失敗，增加可利用的胚胎數(shù)量，從而增加活產率，目前ICSI的使用占全球體外受精周期的近三分之二，甚至達到100%。由于ICSI技術是侵入性技術，可能對卵子、胚胎造成損傷，ICSI技術這種擴大適應證使用的安全性和有效率，引起大家普遍關注。北京大學第三醫(yī)院的喬杰院士團隊帶領中國生殖醫(yī)學中心同仁，開展了這項“非嚴重男性因素不孕癥夫婦行ICSI與常規(guī)IVF 的比較：一項多中心、開放標簽、隨機對照試驗”，歷時五年，通過大樣本的研究證實，與常規(guī)IVF相比，ICSI沒有提高非嚴重男性因素不孕癥的夫婦的活產率?？梢?，為了未來子代的健康，要嚴格掌握ICSI技術的適應證。 臨床研究感悟 王媛媛教授為本文點評，并分享了自己在做臨床研究時的一些體會和感悟。 首先，開展臨床研究最重要的是需要一個團隊和平臺。本研究是一個多中心的臨床研究，是以北醫(yī)三院國家婦產疾病臨床研究中心為基礎而開展的，覆蓋了8個省份、10家生殖醫(yī)學中心，需要大量人力物力。國家婦產疾病臨床研究中心建立的臨床大數(shù)據平臺，可以支撐醫(yī)生、各個PI去開展個性的隊列研究、多中心RCT研究或者流行病學調查研究。北醫(yī)三院組建的“生殖-婦產-兒科”學科群的概念，進行多學科聯(lián)合，共同協(xié)作來做研究。另外，重點實驗室的生物樣本庫提供了非常好的樣本保存和檢測。這些平臺都是婦產生殖的前輩們，一步一步建立起來的，幾十年如一日、一點一點打造出來的，這為后續(xù)研究奠定了基礎。 其次，開展研究最關鍵的是如何選擇研究思路。什么是一個好的臨床研究思路呢？它一定是一個重要的、有前途臨床相關問題。原則就是我們經常說的first-last的原則。first原則，即它是否是全球或者國內第一個提出來的，如果通過研究設計，能夠解決這個空白，研究結果做出來，無論是陽性，還是陰性，肯定會受到全球關注。此外，就是last原則，即解決一個爭議問題，對于非嚴重男性不孕的人群來說，到底要用ICSI還是IVF，臨床應用上有爭議，文獻上也有爭議，那就基于這個爭議，設計一個嚴格的clinical trial，去解決這個爭議性的問題，為未來的臨床指南，提供高質量的循證依據，這也是一個好的研究問題。 然后，開展臨床研究注意規(guī)避的幾個方面。第一條數(shù)據弄虛作假，這個大家肯定都知道。第二條就是在開展研究的過程當中，使患者安全權益或健康處于風險的，比如沒有倫理批件，就已經開展研究，或者倫理批準日期之前已經開始入組，或者沒有簽署知情同意書，或者患者實際接受有創(chuàng)操作的種類和數(shù)量明顯超過研究方案。只要研究方案有修改，必須報請倫理委員會，審批通過后再去做。還有，研究實施過程中發(fā)生了嚴重的方案違背，比如沒有按照研究方案進行隨機分組，納排標準不符合，關鍵指標的隨訪時間超時等。修改方案其實是合理的，因為在任何項目的執(zhí)行過程中，都有可能會發(fā)現(xiàn)實際的操作跟預期的是不符的。只要所有的方案修改都報請了倫理委員會批準，在批準之后實施，是沒有任何問題的。 最后，不忘初心，苦中作樂，去發(fā)現(xiàn)美和幸福。不管是做臨床還是做科研，有的時候我們可能會很迷茫。我們?yōu)槭裁催x擇做這條路，我們做醫(yī)生的初心是什么？我們做科研的初心呢？做科研是有樂趣的，就如羅素《幸福之路》提到的，我們怎么樣能去獲得幸福。第一個就是生命的樂趣，是我們生而為人本身就是特別幸福的一件事情。第二個就是我們的友誼，我們的老師、同事給予的支持，在工作獲得的正能量。第三個就是我們自己去發(fā)現(xiàn)美、欣賞美、欣賞藝術的這種能力，包括讀文獻的時候，去欣賞這些高水平的文章，同時去欣賞研究的美。第四，做科研的時候，我們可以獲得一些純粹的知識，從這種知識的獲得上得到天然的快樂，這是做科研的人相比其他人，可以獲得幸福的第四條路。 王媛媛 研究員 北京大學第三醫(yī)院 國家婦產疾病臨床醫(yī)學研究中心，助理教授、研究員，專業(yè)領域：生殖健康流行病學研究方向：生殖健康流行病學調查、母子出生隊列研究、生殖系統(tǒng)疾病臨床隨機對照試驗、婦產生殖臨床大數(shù)據分析。北京大學第三醫(yī)院國家婦產疾病臨床醫(yī)學研究中心PI，兼任中國優(yōu)生科學協(xié)會環(huán)境與生育健康專業(yè)委員會常務委員、中國婦幼保健協(xié)會輔助生殖技術監(jiān)測與評估專業(yè)委員會副秘書長。作為課題負責人承擔科技部、國家自然科學基金委、國家社會科學基金、國家衛(wèi)生健康委、北京市科委、美國中華醫(yī)學會等科研項目，以第一作者/通訊作者在The Lancet、BMJ、Lancet Global Health、BMC Medicine、JAMA Network Open等重要學術期刊上發(fā)表文章30余篇；以主編或副主編發(fā)表中文學術專著2部，參編中、英學術專著各1部。 馬帥 醫(yī)師 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 醫(yī)學博士，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院生殖學醫(yī)中心醫(yī)師。擅長不孕癥及婦科內分泌相關疾病的診治。參與國自然科學基金研究2項，發(fā)表學術文章5篇，主編科普書《早點“育”見你》。