文獻(xiàn)精讀 | ESTHER-2 徐蓓教授解讀&孫贇教授點(diǎn)評(píng)：IVF/ICSI患者在卵巢刺激重復(fù)周期中人促卵泡激素δ的應(yīng)用
重組人促卵泡激素δ（rFSH-δ），與其他rFSH制劑不同，rFSH-δ更接近于人源FSH，效能更高[1]。在rFSH-δ藥物開發(fā)期間相應(yīng)開發(fā)了基于體重和抗苗勒管激素（AMH）水平的劑量算法，為臨床rFSH-δ的應(yīng)用提供了劑量建議，以提高獲卵預(yù)測性[1,2,3]。上期文獻(xiàn)精讀首次在歐洲人群中評(píng)估了首個(gè)促排卵周期應(yīng)用個(gè)體化rFSH-δ給藥方案和rFSH-α傳統(tǒng)給藥方案的有效性與安全性[4]，本期我們將進(jìn)一步討論卵巢重復(fù)刺激周期中rFSH-δ在患者體內(nèi)的免疫原性。本研究重點(diǎn)評(píng)估歐洲Ⅲ期ESTHER-1研究中進(jìn)行第1周期促排卵但未妊娠的患者應(yīng)用rFSH-δ重復(fù)進(jìn)行卵巢刺激的免疫原性及有效性。
研究解讀
徐蓓 教授
華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院
主任醫(yī)師 副教授 博士生導(dǎo)師
華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心副主任
中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員
湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員
湖北省生殖健康學(xué)會(huì)生育保健專委會(huì)副主任委員
中國婦幼保健研究會(huì)生殖免疫專委會(huì)委員
國家輔助生殖技術(shù)管理專家?guī)斐蓡T
2008年畢業(yè)于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院獲生殖醫(yī)學(xué)博士學(xué)位
近15年來與荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心合作從事“胚胎著床及子宮內(nèi)膜容受性機(jī)理”研究
2016-2017年赴美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)生殖中心從事“卵母細(xì)胞的成熟及調(diào)控機(jī)理” 博后研究
作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持“國家自然科學(xué)基金”3項(xiàng)
作為子課題骨干負(fù)責(zé)人承擔(dān)“國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃”3項(xiàng)
以“第一或通訊作者”在國際著名生殖期刊Hum Reprod和Fertil Steril刊登多篇論文，影響因子100+
研究設(shè)計(jì)
一項(xiàng)國際多中心、評(píng)估者設(shè)盲、平行對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，納入患者均為參與ESTHER-1研究進(jìn)行第1周期促排卵但未持續(xù)妊娠的患者，旨在評(píng)估rFSH-δ在卵巢重復(fù)刺激周期中的免疫原性及有效性。
圖1. 試驗(yàn)流程和受試者分布情況
表1. 第2，3個(gè)促排卵周期rFSH-δ與rFSH-α組的給藥方案
研究結(jié)果
1.rFSH-δ的免疫原性
在第2，3個(gè)促排卵周期中，經(jīng)rFSH-δ或rFSH-α治療引起的抗FSH抗體發(fā)生率低于給藥前。在第2，3個(gè)促排卵周期中，經(jīng)rFSH-δ治療引起的抗FSH抗體發(fā)生率分別為0.79%和1.05%，與第1個(gè)促排卵周期發(fā)生率相近（見表2）。且三個(gè)周期中產(chǎn)生的治療引起的抗FSH抗體均為無中和能力的抗體。
表2.rFSH-δ與rFSH-α在三個(gè)促排卵周期中的免疫原性
對(duì)產(chǎn)生治療引起的抗FSH抗體的患者進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，其血清FSH水平均在正常范圍內(nèi)，個(gè)體卵巢反應(yīng)均符合預(yù)測的預(yù)期反應(yīng)，且均未發(fā)生免疫相關(guān)不良事件。
2.給藥劑量、卵巢反應(yīng)、妊娠、活產(chǎn)和安全性
患者第2，3個(gè)促排卵周期的給藥劑量是根據(jù)前一周期的卵巢反應(yīng)確定的，在重復(fù)周期中每日/起始給藥劑量保持與前一周期相同的患者比例相近（見圖2）。
圖2. 基于前一周期的卵巢反應(yīng)，第2和第3促排卵周期患者的每日/起始給藥劑量調(diào)整情況
在卵巢反應(yīng)方面，第2，3個(gè)促排卵周期中兩治療組在扳機(jī)日卵泡數(shù)和總獲卵數(shù)相似。且在rFSH-δ組中，達(dá)到目標(biāo)卵巢反應(yīng)（8-14個(gè)卵母細(xì)胞）的患者比例從第2促排卵周期到第3促排卵周期略有增加（見圖3）。
圖3. 第2和第3促排卵周期達(dá)到目標(biāo)卵巢反應(yīng)的患者比例情況
在第2，3個(gè)促排卵周期中，兩治療組的受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)相近，且持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率相似。在第2個(gè)促排卵周期中rFSH-δ組的平均總使用劑量顯著低于rFSH-α組（P<0.001），且rFSH-α組在第2，3周期分別有43.7%和40.9%的患者進(jìn)行劑量調(diào)整，而rFSH-δ組未進(jìn)行任何劑量調(diào)整（見表3）。
表3. 第2和第3促排卵周期中的卵巢反應(yīng)、胚胎學(xué)、妊娠和活產(chǎn)結(jié)局
從第2周期到第3周期，rFSH-δ組的每日最大給藥劑量和總給藥劑量的增加對(duì)不良事件的發(fā)生率沒有明顯影響。rFSH-δ組中/重度OHSS和/或OHSS采用預(yù)防性干預(yù)措施的比例低于rFSH-α組，且rFSH-δ組未觀察到中/重度OHSS發(fā)生（見圖4）。
圖4. 第2，3周期受試者安全性情況
研究結(jié)論
第1周期未妊娠的患者在后續(xù)重復(fù)促排卵周期中使用rFSH-δ未導(dǎo)致免疫原性的增加。而且在重復(fù)促排卵周期中rFSH-δ組與rFSH-α組的卵巢反應(yīng)、持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率相近，證實(shí)了rFSH-δ個(gè)體化給藥方案在重復(fù)促排卵周期中的有效性及適用性。
研究分析與點(diǎn)評(píng)
孫贇 教授
上海交大醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院
主任醫(yī)師，二級(jí)教授，博士生導(dǎo)師
上海交大醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院副院長、生殖中心主任
享受國務(wù)院政府特殊津貼、全國醫(yī)務(wù)名匠、上海市領(lǐng)軍人才，上海工匠
上海醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員
上海市人類輔助生殖技術(shù)質(zhì)量控制中心主任
國家輔助生殖技術(shù)質(zhì)量控制專家組成員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)委員
國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目首席科學(xué)家、主持國家基金委重點(diǎn)項(xiàng)目和重點(diǎn)國際合作項(xiàng)目等，在NEJM、JAMA、PNAS等雜志發(fā)表SCI論文100余篇。以第一完成人獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，五洲女子科技獎(jiǎng)臨床醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。
專家點(diǎn)評(píng)
rFSH-δ是首個(gè)人細(xì)胞系來源的重組人促卵泡激素[1]。基于體重和血清抗苗勒管激素（AMH）水平的rFSH-δ個(gè)體化可預(yù)測獲卵給藥方案能夠提高卵巢刺激的安全性和有效性[2]。本研究重點(diǎn)評(píng)估rFSH-δ在卵巢刺激重復(fù)周期中的免疫原性及有效性，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。
本研究發(fā)現(xiàn)主要分為兩部分，分別為免疫原性；有效性、安全性。
rFSH-δ的免疫原性：在第2，3個(gè)促排卵周期中，rFSH-δ治療誘導(dǎo)的抗FSH抗體發(fā)生率分別為0.79%和1.05%，與第1周期中的1.05%相近，且無中和能力的抗體產(chǎn)生。這表明rFSH-δ在卵巢刺激重復(fù)周期中的免疫原性較低，這一結(jié)論對(duì)于其長期臨床應(yīng)用非常有利，降低了因免疫反應(yīng)導(dǎo)致治療失效的風(fēng)險(xiǎn)。
rFSH-δ的有效性、安全性：rFSH-δ組在卵巢刺激結(jié)束時(shí)的卵泡數(shù)和總獲卵數(shù)相似，且在兩個(gè)周期中達(dá)到目標(biāo)卵巢反應(yīng)（8-14個(gè)卵母細(xì)胞）的患者比例略有增加。妊娠和活產(chǎn)率在兩個(gè)治療組之間也具有可比性，這說明rFSH-δ在重復(fù)卵巢刺激中的有效性與rFSH-α水平相當(dāng)，進(jìn)一步證明了其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值。在第2，3個(gè)促排卵周期中，兩個(gè)治療組的不良事件發(fā)生率均相似，且rFSH-δ組中度/重度OHSS及相關(guān)預(yù)防干預(yù)的發(fā)生率在第2，3周期中分別為1.6%和0%，明顯低于rFSH-α組。這表明rFSH-δ在卵巢刺激重復(fù)周期中具有良好的安全性，在降低OHSS風(fēng)險(xiǎn)方面具有明顯優(yōu)勢，為臨床使用提供了安全保障。
本研究的亮點(diǎn)與局限性：
本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了rFSH-δ個(gè)體化給藥方案在卵巢刺激重復(fù)周期中的有效性，同時(shí)全面評(píng)估了其免疫原性，為藥物安全性提供有力的數(shù)據(jù)支撐。同時(shí)還綜合分析了卵巢反應(yīng)、妊娠、活產(chǎn)等研究指標(biāo)，為rFSH-δ個(gè)體化可預(yù)測獲卵給藥方案臨床應(yīng)用提供豐富的參考信息。本研究在歐洲地區(qū)數(shù)據(jù)良好，但納入患者主要集中于歐洲，還需開展更多涵蓋亞洲等多地域、多人群的研究以進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)論。
臨床研究意義：
該研究驗(yàn)證了rFSH-δ個(gè)體化可預(yù)測獲卵給藥方案在卵巢刺激重復(fù)周期中的合理性和有效性，為精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。其次，其低免疫原性結(jié)果保障了治療的安全性和長期可行性，降低治療失效風(fēng)險(xiǎn)。在卵巢反應(yīng)、妊娠和活產(chǎn)率方面，rFSH-δ與rFSH-α療效相當(dāng)，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，rFSH-δ在OHSS風(fēng)險(xiǎn)控制上具有明顯優(yōu)勢，這對(duì)保障患者安全至關(guān)重要，為臨床實(shí)踐提供多方面參考。
參考文獻(xiàn)-專家點(diǎn)評(píng)
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[2] Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4.
參考文獻(xiàn)-正文
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[2] Lobo R, Soerdal T, Ekerhovd E, et al. BEYOND: a randomized controlled trial comparing efficacy and safety of individualized follitropin delta dosing in a GnRH agonist versus antagonist protocol during the first ovarian stimulation cycle. Hum Reprod. 2024 May 9:deae092.
[3] Bachmann A, Kissler S, Laubert I, et al. An eight centre, retrospective, clinical practice data analysis of algorithm-based treatment with follitropin delta. Reprod Biomed Online. 2022 May;44(5):853-857.
[4] Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4.
