原發(fā)性陰道癌是在陰道中發(fā)現(xiàn)的癌癥，不伴有宮頸或外陰等其他任何部位受累，不包括接受宮頸癌手術(shù)治療的5年內(nèi)陰道內(nèi)出現(xiàn)的任何惡性病變。2021年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）對原發(fā)性陰道癌的診斷標準為： ①宮頸和外陰未見腫瘤； ②距宮頸原位癌手術(shù)治療2年后，距浸潤性宮頸癌手術(shù)治療5年后，距宮頸癌接受放射治療（放療）10年后。 大多數(shù)的陰道癌（約80%～90%）為繼發(fā)性，常來自于另一原發(fā)部位（如宮頸、子宮等）腫瘤的轉(zhuǎn)移，而原發(fā)性陰道癌很少見，僅占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%～2%左右，在所有陰道惡性腫瘤中也僅占10%。原發(fā)性陰道癌在老年和絕經(jīng)后婦女中更常見，診斷時平均年齡約為67歲，而在年輕女性中發(fā)現(xiàn)的陰道惡性腫瘤通常與宮頸癌的病因有關(guān)，特別是與持續(xù)的高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有關(guān)。原發(fā)性陰道癌雖然罕見，但由于持續(xù)性高危型HPV感染的增加，年輕女性的發(fā)病率越來越高，尤其在人類免疫缺陷病毒高流行的地區(qū)。鑒于該病的罕見性且尚無隨機對照試驗、缺乏前瞻性數(shù)據(jù)指導(dǎo)治療決策，目前原發(fā)性陰道癌的管理尚無標準化的方案，臨床上通常采用手術(shù)、放療和（或）化療相結(jié)合的多模式治療。本文綜述原發(fā)性陰道癌的最新治療進展及預(yù)后，以期為原發(fā)性陰道癌的臨床處理提供有價值的參考。 01 原發(fā)性陰道癌治療的概述 目前原發(fā)性陰道癌的治療方案復(fù)雜，且強調(diào)個體化治療。研究表明，原發(fā)性陰道癌與宮頸癌發(fā)病機制類似，存在持續(xù)性HPV感染（尤其是HPV 16亞型）及高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL），而免疫抑制治療、吸煙、宮頸放療史、長期異常陰道分泌物刺激及子宮全切病史等與原發(fā)性陰道癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此對于原發(fā)性陰道癌的治療總體上可參照宮頸癌的治療原則。如果技術(shù)上可行并且腫瘤的解剖位置和大小合適，手術(shù)切除通常是早期原發(fā)性陰道癌的首選治療方法。相反，對于局部晚期或醫(yī)學(xué)上無法手術(shù)的早期腫瘤，首選放療作為器官保留的方法；近年基于外照射和近距離放射治療（brachytherapy）及同時進行化療的器官保存治療策略展現(xiàn)出越來越明顯的優(yōu)勢。與此同時，免疫療法對于HPV相關(guān)癌癥（如原發(fā)性陰道鱗癌）也提供了一定的療效。由于原發(fā)性陰道癌的組織學(xué)亞型以鱗癌為主，其他類型（如腺癌、黑色素瘤和肉瘤等）極為罕見，因此針對原發(fā)性陰道癌的治療，主要以HPV相關(guān)性陰道鱗癌為重點闡述，而其他非HPV感染相關(guān)性陰道癌（包括陰道腺癌、陰道黑色素瘤和陰道橫紋肌肉瘤等）由于發(fā)病率極低，治療方面的回顧性研究甚少，并無標準化的治療方案。 總之，原發(fā)性陰道癌的治療必須個體化，治療方案的選擇取決于患者年齡、疾病的程度、病灶部位、HPV相關(guān)性、組織學(xué)類型、各種治療方案的可行性，以及治療費用和治療醫(yī)生的技能。 ? 02 HPV相關(guān)性原發(fā)性陰道癌的治療 2.1手術(shù)治療 在原發(fā)性陰道鱗癌的治療中，由于其特殊的解剖部位，陰道靠近膀胱、尿道和直腸等重要器官，手術(shù)的作用相對有限。在以下特定情況下可考慮手術(shù)： ①FIGOⅠ期和Ⅱ期； ②發(fā)生直腸陰道瘺或膀胱陰道瘺的FIGOⅣ期； ③放療后的中樞性復(fù)發(fā)。 此外，手術(shù)切除包括局部腫瘤切除、陰道切除術(shù)（部分、全部和根治性）及盆腔清除術(shù)；手術(shù)治療的類型也根據(jù)原發(fā)性病變的發(fā)生部位和范圍進行選擇。一項基于美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（The Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫的研究納入1 332例原發(fā)性陰道癌患者，其中有533例FIGOⅠ期和Ⅱ期的患者接受了陰道切除術(shù)（243例）和局部腫瘤切除術(shù)（290例），其余799例接受了放療，研究人員對其數(shù)據(jù)進行傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）后的Log-rank檢驗，結(jié)果顯示與放療組相比，陰道切除術(shù)組（P＜0.001）和局部腫瘤切除術(shù)組（P=0.002）患者的生存期明顯延長，因此，無論放療狀態(tài)如何，手術(shù)治療均可作為FIGOⅠ期和Ⅱ期原發(fā)性陰道癌的首選治療方法。2021年FIGO指南中建議，罹患原發(fā)性陰道鱗癌且子宮未切除的Ⅰ期患者，腫瘤位于陰道上段并局限于陰道黏膜時，應(yīng)進行廣泛子宮切除術(shù)和上陰道切除術(shù)（切緣距病灶1cm），同時行盆腔淋巴結(jié)清掃并評估疾病進展情況；如曾進行過子宮切除術(shù)，廣泛陰道切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)更合適。原發(fā)性陰道癌診斷時的臨床分期是最重要的預(yù)后因素，與FIGOⅢ期和Ⅳ期患者相比，F(xiàn)IGOⅠ期和Ⅱ期患者的5年生存率明顯較高，診斷時的分期被認為是預(yù)測復(fù)發(fā)的主要因素。美國梅奧診所回顧性分析了1998—2018年該所癌癥登記處確診的124例分別罹患原發(fā)性陰道鱗癌（88例）、腺癌（32例）和腺鱗癌（4例）的患者，其中Ⅰ期39例、Ⅱ期44例、Ⅲ期20例、Ⅳ期21例，結(jié)果顯示，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的5年無進展生存率分別為58.7%、59.4%、67.3%和31.8%（P=0.039），5年生存率分別為84.3%、73.7%、78.7%和26.5%（P＜0.001）。除臨床分期外，對預(yù)后產(chǎn)生負面影響的其他因素包括腫瘤直徑＞4cm、年齡較大以及陰道上1/3以外的腫瘤位置。與其他惡性腫瘤一樣，年齡、生殖和性功能以及體能狀態(tài)都會影響特定療法的選擇，并可能影響生存結(jié)局。 另有學(xué)者建議，對于那些沒有遠處轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)的復(fù)發(fā)性原發(fā)性陰道鱗癌患者，應(yīng)考慮采用機器人方法進行盆腔臟器切除術(shù)。對于一些年輕患者，原發(fā)性陰道癌的根治性手術(shù)通常涉及部分或完全切除陰道，在手術(shù)后會出現(xiàn)性功能障礙，針對這一問題Yao等在腹腔鏡下開展了盆腔腹膜人工陰道成形術(shù)，此法與乙狀結(jié)腸人工陰道成形術(shù)相比更簡單可行，此種方式的優(yōu)勢在于手術(shù)時間更短、無腸道紊亂且可產(chǎn)生更穩(wěn)定的陰道環(huán)境，術(shù)后性生活滿意度與乙狀結(jié)腸人工陰道成形術(shù)相當?？傊?，隨著手術(shù)方式、方法的不斷創(chuàng)新，腹腔鏡技術(shù)及機器人操作技術(shù)的普及和提高，原發(fā)性陰道癌的手術(shù)治療的選擇將更多、更好。 2.2 放療 雖然手術(shù)是早期原發(fā)性陰道鱗癌患者的一種選擇，但外照射放療（external beam radiation therapy，EBRT）和腔內(nèi)放射治療（intracavitary radiation therapy，ICRT）或近距離放射治療的組合是局部晚期原發(fā)性陰道鱗癌患者根治性治療的標準方法。放療通常適用于手術(shù)未完全切除、手術(shù)切緣陽性、淋巴結(jié)病理性受累或有器官保留需求的患者。1995年韓國進行了一項原發(fā)性陰道癌初級放療的回顧性研究，該研究納入138例接受初級放療但未曾接受手術(shù)治療的患者，隨訪16年后發(fā)現(xiàn)，5年總生存率為68%。2015年Gadducci等總結(jié)現(xiàn)有文獻數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，接受放療的原發(fā)性陰道鱗癌患者5年總生存率為35%～78%，其晚期原發(fā)性陰道鱗癌并發(fā)癥發(fā)生率為9.4%～23.1%。德國學(xué)者對53例原發(fā)性陰道癌患者進行了回顧性研究，這些患者2000—2021年在同一個中心接受了EBRT和近距離放射治療，聯(lián)合或不聯(lián)合化療，發(fā)現(xiàn)患者對大劑量放療聯(lián)合近距離放射治療具有良好的耐受性，當2 Gy分次放射的等效劑量（equivalent dose in 2-Gy fractions，EQD2）（α/β=10）≥65Gy時，可產(chǎn)生有效的局部控制率，而使用高劑量率（high dose rate，HDR）近距離放射治療只有中度的額外毒性反應(yīng)，是一種可行且安全的策略。此外，加拿大癌癥機構(gòu)2002—2017年對67例接受3D圖像引導(dǎo)組織間隙高劑量率近距離放射治療（3D image-guided high dose rate interstitial brachytherapy，3D image-guided HDR-ISBT）的原發(fā)性陰道癌女性的回顧性研究表明，HDR-ISBT對這一人群是安全有效的，可改善患者的生存率（3年無進展生存率和總生存率分別為66.4%和81.5%），然而局部治療失敗仍會發(fā)生，進一步的工作旨在提高治療率。目前隨著精確放療技術(shù)的出現(xiàn)，調(diào)強放療（intensity-modulated radiation therapy）、粒子介入治療和HDR-ISBT等診療技術(shù)的開發(fā)與進步，針對特定患者和腫瘤制定個性化的輔助放療計劃可以擴大放射治療劑量的有效范圍，同時最大限度地減少對周圍正常組織的損傷。 2.3同步放化療（CCRT） 由于原發(fā)性陰道癌與宮頸癌的組織學(xué)、HPV相關(guān)性和自然病程相似，原發(fā)性陰道癌的治療決策通常以宮頸癌的治療方式為參考依據(jù)。目前為了獲得更高的局部控制率，晚期原發(fā)性陰道鱗癌的治療通常放化療同時進行，首選順鉑和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）。Dalrymple等對14例局部晚期原發(fā)性陰道鱗癌患者（包括11例Ⅱ期或Ⅲ期）進行基于5-FU的CCRT治療，發(fā)現(xiàn)只有1例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)并死于該病。加拿大的Samant等也對12例FIGOⅡ～Ⅳ期原發(fā)性陰道癌患者進行了研究，所有患者均接受EBRT，并每周同時進行靜脈注射順鉑化療（40mg/m2），隨后在EBRT完成后1～2周內(nèi)接受了近距離放射治療，發(fā)現(xiàn)12例患者的5年總生存率和無進展生存率分別為66%和75%，表明CCRT對于原發(fā)性陰道癌的治療是可行和有效的，可考慮作為根治性治療的一種選擇。根據(jù)1998—2011年美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行的一項回顧性隊列研究觀察了8 222例分別接受放療和CCRT治療的原發(fā)性陰道癌患者，該研究表明CCRT可將5年生存率提高6.9%，這與CCRT對宮頸癌的益處相當。2021年德國腫瘤疾病中心一項回顧性研究顯示，CCRT可顯著減少原發(fā)性陰道癌患者局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（HR=0.248，95%CI：0.077～0.797，P=0.011），證實CCRT治療原發(fā)性陰道癌具有一定的積極作用。以上研究結(jié)果表明，接受CCRT治療對改善原發(fā)性陰道癌患者生存有積極作用，但尚無關(guān)于原發(fā)性陰道癌行單獨放療與CCRT進行比較的前瞻性隨機試驗。因此，需要進一步的研究來闡明CCRT的潛在治療益處。 2.4免疫治療 免疫療法可作為協(xié)同治療來增強抗腫瘤作用，相比于化療和放療，免疫治療可以避免放、化療引起的局部細胞毒性和細胞死亡。目前免疫療法中使用最廣泛的是免疫檢查點抑制，旨在消除T細胞激活的抑制信號。一項使用程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑帕博利珠單抗治療2例原發(fā)性陰道鱗癌患者（患者用藥前均患有復(fù)發(fā)性陰道癌，并伴有遠處轉(zhuǎn)移，且以前接受過放療和多線化療）的臨床Ⅱ期籃式試驗（basket trial）顯示，1例患者在用藥第9個周期后其目標腫瘤病灶顯著縮小81%，另1例患者在治療的第3個周期后其腫瘤病灶無明顯減少，但2例患者對帕博利珠單抗的治療耐受性均良好。同樣，在Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-358試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)接受納武利尤單抗（PD-1抑制劑）單藥治療的5例陰道/外陰鱗癌患者的疾病控制率達到80%，盡管樣本量小，但上述患者對PD-1抑制劑的治療耐受性良好且無治療相關(guān)不良反應(yīng)。以上研究證明，在新的治療手段方面，免疫治療在晚期/復(fù)發(fā)性原發(fā)性陰道鱗癌中具有一定效果，但仍需要大樣本量的研究進行療效驗證。此外，放療通過釋放射線導(dǎo)致細胞死亡，這可能激活其表面PD-1抗原提呈細胞和細胞毒性T細胞，推測將放療和免疫治療相結(jié)合可能是提高治療效果的有效策略。 03 非HPV相關(guān)性原發(fā)性陰道癌的治療 3.1陰道腺癌 目前原發(fā)性陰道腺癌最有效的治療方式尚不清楚。研究顯示，陰道腺癌的治療方法與鱗癌相近，因此對于早期原發(fā)性陰道腺癌患者可以考慮進行手術(shù)治療，但其對放療的敏感性不如鱗癌，且預(yù)后比鱗癌差，有文獻指出，與己烯雌酚相關(guān)陰道腺癌患者的總生存率為78%，而非己烯雌酚相關(guān)陰道腺癌患者的5年總生存率僅為35%。Egger等報道了1例罕見的原發(fā)性肺轉(zhuǎn)移性陰道腺癌病例，給予患者持續(xù)4個月的派姆單抗（200mg，每3周1次）治療后，肺部和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶逐漸縮小，陰道病灶幾乎消失不見，隨后又進行了局部放療，根據(jù)免疫治療中實體瘤臨床療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors in Immunotherapy，iRECIST），該患者在增加放射治療后，陰道中的靶病變減少32.9%。 3.2陰道黑色素瘤 早期研究認為手術(shù)治療是陰道黑色素瘤患者獲得最大生存益處的首選治療方法，手術(shù)治療的方式包括保守手術(shù)（包括廣泛局部切除術(shù)和部分陰道切除術(shù)）、全陰道切除術(shù)或根治性切除術(shù)；然而實際上接受根治性手術(shù)的患者和接受保守手術(shù)的患者在生存率方面沒有差異。如果患者拒絕手術(shù)干預(yù)，放療也可以作為一種治療方案，對于晚期無法進行手術(shù)的患者可通過姑息性化療控制疼痛、延長生命。加拿大癌癥中心對在該中心接受治療的32例外陰/陰道黑色素瘤女性展開了長達15年（2004～2018年）的回顧性研究，其中13例局部不可切除或轉(zhuǎn)移性外陰/陰道黑色素瘤的患者接受免疫檢查點抑制劑治療后，最佳總體客觀緩解率為30.8%（95%CI：5.7%～55.9%），臨床獲益率為61.5%（95%CI：35.1%～88.0%），這說明免疫檢查點抑制劑治療外陰/陰道黑色素瘤是有效的。 綜上，目前針對陰道黑色素瘤患者手術(shù)治療仍是首選；而免疫療法也顯示出了臨床獲益。然而無論選擇何種治療方式，該腫瘤的5年總體生存率為0～25%。腫瘤的大小是預(yù)后的重要指標之一，早期研究對67例原發(fā)性陰道黑色素瘤患者進行Meta分析后指出，與腫瘤直徑大于3cm（生存期約為12個月）的患者相比，腫瘤直徑小于3cm患者的預(yù)后更好（生存期約為41個月）。 3.3陰道橫紋肌肉瘤 陰道橫紋肌肉瘤是一種好發(fā)于兒童和青少年的惡性肉瘤，因此保留生育能力是治療時需考慮的重要問題；此外，由于該腫瘤極其罕見，目前尚無標準的治療方法，治療策略主要基于其他部位橫紋肌肉瘤的治療，包括化療和手術(shù)、聯(lián)合或不聯(lián)合放療在內(nèi)的多模式治療。研究表明，陰道橫紋肌肉瘤在局部切除和化療聯(lián)合治療后，大多數(shù)患者可達到良好的預(yù)后。Yuan等回顧性分析了9例女性生殖道（3例發(fā)生在陰道，6例發(fā)生在宮頸）橫紋肌肉瘤患者，其中1例患者最初僅接受了化療，在化療結(jié)束后21個月復(fù)發(fā)，隨后在接受手術(shù)和術(shù)后輔助化療后該患者已保持無瘤生存117個月。 總結(jié)與展望 綜上所述，隨著手術(shù)方法的改進及放射性粒子植入技術(shù)、圖像引導(dǎo)下放療技術(shù)、CCRT、免疫治療聯(lián)合放療等技術(shù)在原發(fā)性陰道癌診治中的推廣應(yīng)用，患者的生活質(zhì)量逐步提高，遠期預(yù)后逐步改善。然而，盡管在治療原發(fā)性陰道癌方面取得了進展，但由于現(xiàn)有研究的樣本量有限，對于原發(fā)性陰道癌的治療及預(yù)后證據(jù)尚不明確。同時，由于該病的罕見性，前瞻性隨機試驗的設(shè)計和執(zhí)行具有挑戰(zhàn)性。因此，未來需要多中心試驗來驗證不同治療方式的效果及安全性，對更多不同類型的原發(fā)性陰道癌病例進行準確的研究，這將有助于指導(dǎo)未來的個性化治療決策。同樣重要的是，原發(fā)性陰道癌患者應(yīng)集中于有經(jīng)驗的腫瘤中心進行治療，且由在這些特定惡性腫瘤方面有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生進行管理，特殊組織學(xué)類型的原發(fā)性陰道癌亞群必須獨立研究，充分了解這些特定的惡性疾病對于選擇合適的治療方式和改善患者生存結(jié)局至關(guān)重要，其治療策略不應(yīng)從其他相似發(fā)病部位的常見癌癥中推測而來。 參考文獻：國際生殖健康/計劃生育雜志2023年3月第42卷第2期 責編：煎薯片
