卵巢癌是婦科惡性腫瘤中最致命的疾病之一。在中國(guó)，卵巢癌的發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中排名第三，但其復(fù)發(fā)率和病死率位居?jì)D科惡性腫瘤之首。早期卵巢癌由于癥狀不明顯和卵巢位置深隱，很難早期診斷，導(dǎo)致多數(shù)患者在確診時(shí)已是晚期。約70%的患者在接受傳統(tǒng)治療后2~3年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率僅約40%。這些數(shù)據(jù)顯示改善卵巢癌治療方法的緊迫性，尤其是針對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療策略。隨著生物醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展和對(duì)腫瘤生物學(xué)的深入了解，靶向治療正在逐漸成為改變卵巢癌治療現(xiàn)狀的關(guān)鍵手段。然而，即使靶向治療在臨床上取得了一定的成果，但仍面臨眾多挑戰(zhàn)，例如PARP抑制劑在應(yīng)用中的耐藥問(wèn)題以及治療效果的個(gè)體差異等問(wèn)題。因此，深入探索這些治療策略的作用機(jī)制、療效及潛在的新策略，對(duì)于提高卵巢癌患者的治療效果具有重要的意義。本文將以PARP抑制劑的成功應(yīng)用到抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）的開(kāi)發(fā)為切入點(diǎn)，結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果，全面探討卵巢癌靶向治療的現(xiàn)狀及其面臨的困難，為大家提供參考。 一、卵巢癌靶向治療的歷史和發(fā)展：從理論到實(shí)踐 靶向治療的發(fā)展歷史可以追溯到20世紀(jì)末。在此之前，卵巢癌的治療主要依賴(lài)于手術(shù)、放療等傳統(tǒng)方法，但這些治療對(duì)正常細(xì)胞同樣有影響，常常導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)。而靶向治療的理念是精確打擊腫瘤細(xì)胞，同時(shí)盡量減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷，從而降低不良反應(yīng)并提高治療效果。21世紀(jì)初，隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的迅速進(jìn)展，靶向治療在卵巢癌領(lǐng)域迎來(lái)了顯著的發(fā)展（圖1）。研究人員發(fā)現(xiàn)了多種特定分子標(biāo)志和信號(hào)通路在卵巢癌的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，這為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了可能。 在靶向藥物的發(fā)展中，PARP抑制劑作為首個(gè)在臨床上成功驗(yàn)證“合成致死”理論的藥物類(lèi)型，開(kāi)辟了新的腫瘤靶向治療途徑。貝伐珠單抗作為一種抗血管生成劑，獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期上皮性卵巢癌，它通過(guò)靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF）來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。而ADCs則代表了一種更為精確的靶向治療方式，它們通過(guò)將化療藥物與特異性抗體結(jié)合，直接將藥物輸送到癌細(xì)胞，減少了對(duì)正常細(xì)胞的損害。同時(shí)，針對(duì)其他潛在靶點(diǎn)的卵巢癌藥物研究也在不斷推進(jìn)——TP53基因，也被稱(chēng)為P53，是一種關(guān)鍵的抑癌基因，它在抑制細(xì)胞增殖和維持基因完整性方面起著重要作用。在所有惡性腫瘤中，超過(guò)50%的患者出現(xiàn)P53的突變，導(dǎo)致其抑癌功能喪失，而在高級(jí)別漿液性卵巢癌中，P53突變的比例高達(dá)95%。因此，目前有多項(xiàng)關(guān)于針對(duì)P53突變的靶向藥物正在研發(fā)，這些藥物采取不同的策略對(duì)抗腫瘤，比如WEE1抑制劑，它們通過(guò)啟動(dòng)針對(duì)P53抑癌基因的合成致死機(jī)制來(lái)靶向P53突變。此外，還有旨在恢復(fù)突變P53的野生型功能的靶向藥物，如Y220C復(fù)活劑和三氧化二砷，這些藥物通過(guò)直接作用于突變的P53，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。 綜上所述，靶向治療的發(fā)展標(biāo)志著卵巢癌治療進(jìn)入了一個(gè)新紀(jì)元，靶向治療正逐步成為改變治療現(xiàn)狀的關(guān)鍵手段。盡管當(dāng)前面臨著如耐藥性和治療效果個(gè)體差異等挑戰(zhàn)，但靶向治療無(wú)疑為卵巢癌患者帶來(lái)了新的希望和治療可能性。 ? 二、卵巢癌靶向治療的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)：從實(shí)踐到思考 2.1 PARP抑制劑 2.1.1 PARP抑制劑的治療現(xiàn)狀 自1963年P(guān)ARP的偶然發(fā)現(xiàn)，到2005年首次揭示PARP抑制劑與BRCA1/2突變之間存在“合成致死”效應(yīng)。再到2014年，奧拉帕利成為第1個(gè)被FDA批準(zhǔn)的用于治療卵巢癌的PARP抑制劑。近十年，全球范圍內(nèi)先后上市6種PARP抑制劑，包括奧拉帕利、魯卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。其中，奧拉帕利、魯卡帕尼和尼拉帕利已獲得FDA和EMA批準(zhǔn)，用于上皮性卵巢癌的維持治療。PARP抑制劑的出現(xiàn)，使得高級(jí)別漿液性卵巢癌可能列入慢病管理，同時(shí)用于卵巢癌的維持治療，因?yàn)镻ARP抑制劑極大地延緩了卵巢癌的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)了患者的生存期。2018年的SOLO-1試驗(yàn)將奧拉帕利推向一線(xiàn)治療，該試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物在治療組中位PFS是56個(gè)月，相較于安慰劑組延長(zhǎng)了42.2個(gè)月也就是3.5年，效果提升了300％。阿斯利康在2020年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，在接受奧拉帕利維持治療2年的患者中，近一半在5年內(nèi)無(wú)腫瘤進(jìn)展，這使得對(duì)PARP抑制劑的期望達(dá)到了高潮。 2.1.2 PARP抑制劑的治療困惑 然而，在還未充分探索帶有BRCA突變的癌癥是否可被治愈之時(shí)，關(guān)于安全性和有效性的問(wèn)題已經(jīng)出現(xiàn)。在2022年，奧拉帕利、魯卡帕尼和尼拉帕利因潛在增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的可能，在FDA審查下被撤銷(xiāo)了在卵巢癌治療中的相關(guān)適應(yīng)證批準(zhǔn)。在SOLO-3的Ⅲ期研究中，針對(duì)奧拉帕利的亞組分析顯示，90例患者中有63例死亡，病死率達(dá)到70%，中位生存時(shí)間僅為29.9個(gè)月。這一結(jié)果促使阿斯利康撤銷(xiāo)了奧拉帕利用于治療接受過(guò)3種或更多治療的gBRCAm晚期卵巢癌的適應(yīng)證。同時(shí)，另一項(xiàng)名為ARIEL4的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，魯卡帕尼治療組的平均存活時(shí)間為19.4個(gè)月，相對(duì)于化療組的25.4個(gè)月較短。這一結(jié)果導(dǎo)致導(dǎo)致魯卡帕尼在BRCA突變卵巢癌的三線(xiàn)治療中的適應(yīng)證受到FDA和EMA審查，隨后Clovis公司也宣布撤回該適應(yīng)證。在ENGOT-OV16/NOVA的Ⅲ期臨床研究中，尼拉帕利在非BRCA突變患者群體中的OS次要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比僅為1.06，意味著尼拉帕利相對(duì)于化療并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，也讓臨床對(duì)PARP抑制劑的使用陷入了更深入的思考。2023年發(fā)布的第一版NCCN指南對(duì)此進(jìn)行了更新，雖然PARP抑制劑在推薦的卵巢癌靶向治療中仍然占據(jù)重要地位，但推薦等級(jí)有所下降。隨著未來(lái)更多臨床試驗(yàn)的完成，PARP抑制劑及其相關(guān)分子標(biāo)記物的臨床應(yīng)用范圍將更加明確。 2.2 抗血管生成藥物 2.2.1 抗血管生成藥物的治療現(xiàn)狀 作為腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血管生成的干預(yù)成為卵巢癌治療策略的重要組成部分，尤其是針對(duì)VEGF的治療方法。研究表明，阻斷VEGF信號(hào)不僅能夠減少腫瘤血管生成，還有助于改善剩余血管的質(zhì)量和功能。在這一領(lǐng)域，貝伐珠單抗的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用成為一個(gè)重要的里程碑。這種人源化抗VEGF單克隆抗體自1997年推出以來(lái)，在卵巢癌治療上取得了顯著成果。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了貝伐珠單抗用于治療鉑耐藥性復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌（PROC）以及難治、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。到2018年，F(xiàn)DA進(jìn)一步批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于晚期卵巢癌的一線(xiàn)治療。2020年，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了貝伐珠單抗與奧拉帕利的聯(lián)合應(yīng)用，用于對(duì)一線(xiàn)鉑類(lèi)化療完全或部分緩解的同源重組修復(fù)缺陷（HRD陽(yáng)性）的晚期上皮性卵巢癌的維持治療。2021年，NMPA也批準(zhǔn)了貝伐珠單抗的使用，不僅用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的一線(xiàn)治療，還包括治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。讓人欣喜的是，在2023年1月公布的《2022年新醫(yī)保目錄名單》中，貝伐珠單抗的卵巢癌適應(yīng)證被納入醫(yī)保目錄，這為卵巢癌患者帶來(lái)了極大的利好。 最初，貝伐珠單抗作為單一維持治療藥物用于預(yù)治療卵巢癌患者。GOG-0170D試驗(yàn)對(duì)62例曾接受過(guò)兩種化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者使用貝伐珠單藥進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗的耐受性良好，ORR為21%，PFS和OS分別為4.7個(gè)月和17個(gè)月。盡管單藥貝伐珠單抗的療效適中，但其聯(lián)合治療效果更佳。在OCEANS的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，484例鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受了貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱和卡鉑的治療。結(jié)果表明，在貝伐珠單抗治療組的中位PFS為12.4個(gè)月，而單純化療組的中位PFS為8.4個(gè)月。另一試驗(yàn)GOG-0213則評(píng)估了貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇的有效性，與單純化療組相比，接受貝伐珠單抗組合治療的患者中位OS有所提高（49.6個(gè)月vs. 37.3個(gè)月）。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)中的兩種治療方案都已獲得FDA的批準(zhǔn)。這些研究成果表明，雖然單藥貝伐珠單抗在卵巢癌治療中具有一定的有效性，但其與其他藥物的聯(lián)合治療方案在延長(zhǎng)患者生存期方面效果更為顯著。貝伐珠單抗在聯(lián)合PARP抑制劑治療方面，PAOLA-1研究的結(jié)果表明，奧拉帕利與貝伐珠單抗聯(lián)合治療在HRD陰性人群中并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。然而，2022年SGO大會(huì)上公布的OVARIO研究結(jié)果顯示，尼拉帕利與貝伐珠單抗的聯(lián)合使用在HRD陰性患者中顯著提高了24個(gè)月的PFS。這一發(fā)現(xiàn)表明，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗可能為HRD陰性患者的聯(lián)合維持治療帶來(lái)新的方案。 2.2.2 抗血管生成藥物的治療困惑 總體來(lái)看，盡管多數(shù)臨床研究顯示貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)了卵巢癌患者的PFS，但在OS方面的改善卻不太明顯。同樣，對(duì)于TKIs等抗血管生成藥物，如索拉非尼、帕佐帕尼、塞地拉尼和尼特達(dá)尼，它們?cè)诼殉舶┑腜FS方面也顯示出了令人滿(mǎn)意的改善，但只有少數(shù)研究報(bào)道了這些藥物對(duì)卵巢癌患者OS的顯著改善。這意味著，盡管貝伐珠單抗能有效延緩病情的進(jìn)展，但對(duì)于提高患者的總體生存時(shí)間，其效果可能有限。當(dāng)前，越來(lái)越多的抗血管生成藥物正在接受卵巢癌臨床試驗(yàn)的評(píng)估，反映出雖然抗血管生成療法在某些方面取得了進(jìn)展，但在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨挑戰(zhàn)，特別是個(gè)體差異和耐藥性極大地限制了這種治療方法的有效性。 2.3 ADCs ADCs是一種創(chuàng)新型靶向卵巢癌治療藥物，它結(jié)合了抗體的特異性靶向能力和化療藥物的強(qiáng)效殺傷力。在卵巢癌的治療領(lǐng)域，ADCs已被證明是對(duì)抗晚期、復(fù)發(fā)性或鉑耐藥卵巢癌的有效選擇。 2.3.1 靶向HER2的ADCs 早在2013年，恩美曲妥珠單抗（T-DM1）成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的靶向HER2陽(yáng)性表達(dá)的ADCs，用于治療已接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。雖然T-DM1主要用于乳腺癌，但其針對(duì)HER2陽(yáng)性腫瘤的潛力也引起了對(duì)卵巢癌治療可能性的關(guān)注。2020年，德曲妥珠單抗（T-DXd）作為第二種HER2靶向ADCs獲批，用于治療至少接受過(guò)兩種HER2靶向療法的晚期乳腺癌患者。與T-DM1一樣，T-DXd的開(kāi)發(fā)也為HER2陽(yáng)性卵巢癌治療提供了可能性。在2023年2月，F(xiàn)DA擴(kuò)大了曲妥珠單抗（T-DXd）的使用范圍，批準(zhǔn)其用于無(wú)法手術(shù)或處于轉(zhuǎn)移期的HER2低表達(dá)乳腺癌患者的治療，同時(shí)也開(kāi)辟了對(duì)HER2陽(yáng)性卵巢癌患者進(jìn)行超適應(yīng)證個(gè)體化治療的可能性。同年，在ASCO大會(huì)上公布了對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性的患者進(jìn)行的HER-2 ADC藥物DESTINEY-PanTumor02研究結(jié)果，該Ⅱ期臨床試驗(yàn)涵蓋了267例患有子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、膽道癌、胰腺癌及其他腫瘤類(lèi)型的患者，評(píng)估了T-DXd對(duì)于HER-2陽(yáng)性（IHC3+或2+）的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤的療效。主要研究終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)包括治療安全性、緩解持續(xù)DOR、PFS和OS。研究發(fā)現(xiàn)，全組患者中位隨訪時(shí)間為12.75個(gè)月，ORR為37.1%，其中卵巢癌的ORR高達(dá)45%，中位DOR為11.3個(gè)月；中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為13.4個(gè)月。特別是在HER-2 IHC 3+表達(dá)患者中（共75例），ORR達(dá)到了61.3%，中位DOR為22.1個(gè)月；中位PFS為11.9個(gè)月，中位OS為21.1個(gè)月。研究中40.8%的患者出現(xiàn)了3級(jí)或以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，10.5%的患者出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病，其中3例不幸死亡。這些研究結(jié)果表明，HER-2陽(yáng)性腫瘤對(duì)T-DXd反應(yīng)更為敏感，尤其是IHC3+的患者群體；T-DXd在治療難治性或晚期HER-2陽(yáng)性實(shí)體瘤中具有潛在價(jià)值，但其與藥物相關(guān)的肺間質(zhì)化反應(yīng)的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，以期降低不良反應(yīng)。 2.3.2 靶向葉酸受體?α（FR?α）的ADCs 由ImmunoGen公司開(kāi)發(fā)的MIRV（IMGN853，Elahere）是第1個(gè)靶向表達(dá)FR-α的腫瘤細(xì)胞的ADC，于2022年獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療曾接受過(guò)1~3種全身治療方案，且FR-α陽(yáng)性PROC、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成人患者，這是卵巢癌治療中針對(duì)FR-α靶點(diǎn)的重大進(jìn)展。研究指出，約35%~40%的卵巢癌患者高表達(dá)FR-α，這使MIRV成為這部分患者的重要治療選擇。 FORWARDⅠ試驗(yàn)比較了MIRV與標(biāo)準(zhǔn)化療方法的安全性和有效性，結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，MIRV并沒(méi)有顯著改善卵巢癌患者的PFS，表明MIRV作為單藥治療的療效有限。在此基礎(chǔ)上，隨后的臨床試驗(yàn)探索了聯(lián)合治療的方法。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)R-α陽(yáng)性PROC患者接受了MIRV聯(lián)合貝伐單抗治療，結(jié)果表明MIRV聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR和PFS均顯著高于MIRV單藥組，表明聯(lián)合治療對(duì)PROC患者具有更持久的反應(yīng)和可控的安全性。 2023年SGO大會(huì)上，MIRV的Ⅲ期臨床MIRASOL試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)布，顯示了在FR-α陽(yáng)性表達(dá)的PROC患者中的總體生存益處，主要終點(diǎn)是PFS，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括ORR和OS。結(jié)果顯示，MIRV治療組在3個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)上優(yōu)于新輔助化療組： （1）中位OS 16.46個(gè)月，比新輔助化療組的12.75個(gè)月長(zhǎng)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)33%； （2）中位PFS 5.62個(gè)月，比新輔助化療組的3.98個(gè)月長(zhǎng)，降低腫瘤進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)35%； （3）ORR為42.3%，包括12例完全緩解，而新輔助化療組為15.9%，無(wú)完全緩解。 該研究結(jié)果表明，MIRV療效更優(yōu)且更安全，已經(jīng)超越了傳統(tǒng)化療，成為FR-α陽(yáng)性鉑耐藥卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。針對(duì)這些結(jié)果，MIRV目前已獲得NCCN卵巢癌指南2023版、CSCO卵巢癌指南2023版、CSGO卵巢癌指南2023版等多個(gè)國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南的推薦，單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗用于FR-α陽(yáng)性的PROC患者。同時(shí)，新的指南還特別強(qiáng)調(diào)對(duì)所有復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行FR-α檢測(cè)的重要性，以更精準(zhǔn)地指導(dǎo)治療方案的選擇。 2.3.3 ADCs藥物研究的挑戰(zhàn) 自2003年以來(lái)，大約有27種ADCs被用于卵巢癌的臨床評(píng)估。然而，在這些臨床試驗(yàn)中，有4個(gè)（NCT0283799、NCT02539719、NCT00051584、NCT02947152）被終止。盡管成功率不盡如人意，但研究人員在這一領(lǐng)域的持續(xù)努力仍然為未來(lái)的治療進(jìn)展做出了重要貢獻(xiàn)。許多目前開(kāi)發(fā)的ADCs面臨的一個(gè)主要局限性是它們的藥物抗體比率（DAR）大多限制在3~4之間。雖然較高的藥物負(fù)載對(duì)于延緩癌細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性非常重要，但增加藥物的載量可能會(huì)影響ADCs的效果。ADCs面臨的其他挑戰(zhàn)包括抗體誘導(dǎo)的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)以及抗體對(duì)抗原識(shí)別的改變。但盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，ADCs在卵巢癌靶向化療中已取得了顯著的臨床成功，而卵巢癌治療領(lǐng)域的ADCs研發(fā)仍在積極進(jìn)行中，未來(lái)很可能會(huì)出現(xiàn)更多的創(chuàng)新藥物，為患者帶來(lái)新的治療希望。 2.4 卵巢癌其他靶向藥物 理論上，通過(guò)抑制WEE1激酶的活性，可以選擇性地殺滅具有P53功能缺陷的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)避免對(duì)正常細(xì)胞造成傷害，是一種理想的癌癥治療方法。在此方向上，WEE1抑制劑Adavosertib的研究歷經(jīng)了13年。盡管許多研究被終止，但在卵巢癌治療領(lǐng)域，Adavosertib卻展現(xiàn)出了令人期待的療效。2021年ASCO會(huì)議上，公布了Adavosertib單藥治療及其與PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合治療PARP耐藥卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。Adavosertib單藥治療的ORR為23%，CBR為63%，中位臨床獲益時(shí)間達(dá)5.5個(gè)月。而在WEE1抑制劑與PARP抑制劑聯(lián)合治療的方案中，ORR提升至29%，CBR高達(dá)89%，中位臨床獲益時(shí)間延長(zhǎng)至6.8個(gè)月。對(duì)BRCA基因狀態(tài)的亞組分析顯示，無(wú)論是WEE1單藥還是聯(lián)合PARP抑制劑治療，不論在BRCA野生型還是BRCA突變型亞組，均展現(xiàn)出一定療效。聯(lián)合治療組的療效數(shù)據(jù)包括：ORR（BRCA野生39%，BRCA突變19%），CBR（BRCA野生94%，BRCA突變81%），平均DOR分別為8.7個(gè)月和6.4個(gè)月。這些數(shù)據(jù)表明，Adavosertib對(duì)于PARP抑制劑耐藥的卵巢癌患者具有較高的臨床開(kāi)發(fā)潛力。然而，2022年，阿斯利康決定停止Adavosertib的研究，主要原因是該藥物出現(xiàn)了嚴(yán)重的腹瀉副作用和骨髓毒性，且這些毒性反應(yīng)的發(fā)生率與劑量有關(guān)。盡管如此，新一代WEE1選擇性抑制劑IMP7068和SY-4835的臨床Ⅰ期試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，其主要目的是評(píng)估這兩種藥物治療晚期實(shí)體瘤受試者的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，并初步評(píng)估其療效。 三、卵巢癌靶向治療的發(fā)展：從思考到未來(lái) 3.1 PARP抑制劑治療的未來(lái) 卵巢癌治療領(lǐng)域正經(jīng)歷快速變革和進(jìn)步，預(yù)測(cè)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)顯得至關(guān)重要。靶向及免疫藥物的作用日益凸顯，成為未來(lái)治療卵巢癌的主流方向。晚期卵巢癌的治療將迎來(lái)“五架馬車(chē)”。盡管PARP抑制劑卵巢癌末線(xiàn)適應(yīng)證相繼撤回，但攜帶BRCA突變的患者無(wú)疑應(yīng)繼續(xù)接受維持性的PARP抑制劑治療。為提高基于HRD狀態(tài)的治療決策的準(zhǔn)確性，未來(lái)研究需要采用更敏感全面的測(cè)試技術(shù)，結(jié)合腫瘤分子特征、患者基因背景等諸多因素，以提供更個(gè)性化的治療方案。同時(shí)，制定有效策略以?xún)?yōu)化長(zhǎng)期療效并減少?lài)?yán)重副作用也至關(guān)重要。這可能包括調(diào)整藥物劑量、治療時(shí)間或聯(lián)合使用其他藥物來(lái)增強(qiáng)療效和管理副作用。隨著越來(lái)越多的患者開(kāi)始將PARP抑制劑作為一線(xiàn)治療，在復(fù)發(fā)卵巢癌的治療中PARP抑制劑用于維持治療的使用空間可能會(huì)變得更加有限。 因此，未來(lái)的研究和治療策略需要更加關(guān)注如何有效地在一線(xiàn)治療和復(fù)發(fā)治療中選擇和整合以及合理使用PARP抑制劑，以及如何管理患者可能發(fā)展的藥物耐藥性，并關(guān)注PARP使用后能否再使用，以及能否在不同PARP抑制劑之間切換進(jìn)行維持治療等。PARP抑制劑通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)來(lái)發(fā)揮作用，而WEE1抑制劑減弱DNA復(fù)制并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。由于它們作用于不同的生物途徑，這兩種藥物聯(lián)合使用可能提升抗癌效果。因此，雙靶點(diǎn)抑制劑可能是一個(gè)更好的選擇，不僅因?yàn)檫@類(lèi)藥物相互作用的可能性較低，并且藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)屬性更易于預(yù)測(cè)。但開(kāi)發(fā)成功的雙靶點(diǎn)抑制劑面臨諸多挑戰(zhàn)，如平衡兩個(gè)靶點(diǎn)之間的抑制效果、克服分子量增加帶來(lái)的合成難題及提高藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。在這方面，維持高雙靶點(diǎn)抑制活性的同時(shí)提高亞型的選擇性仍是一大挑戰(zhàn)。但隨著藥物設(shè)計(jì)體系和技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)可能會(huì)有重大突破。 3.2 抗血管生成藥物治療的未來(lái) 絕大多數(shù)關(guān)于貝伐珠單抗的臨床研究表明，對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，無(wú)論其對(duì)鉑類(lèi)藥物的敏感性如何，該藥物都能顯著改善PFS。然而，關(guān)于貝伐珠單抗的應(yīng)用，存在何時(shí)使用的不確定性。專(zhuān)門(mén)針對(duì)聯(lián)合靶向維持治療的臨床試驗(yàn)完成之前，選擇維持治療策略將取決于患者具體情況，如鉑敏感性、BRCA基因狀態(tài)、HRD狀態(tài)等。貝伐珠單抗適用于高風(fēng)險(xiǎn)、BRCA陰性的一線(xiàn)治療患者。在治療PROC方面，迫切需要確切的腫瘤標(biāo)志物來(lái)篩選可能從抗血管生成治療中獲益的患者。盡管在這方面已取得一定的進(jìn)展，但目前尚未找到克服貝伐珠單抗耐藥性的有效臨床方法。此外，嘗試新的聯(lián)合治療方法具有廣闊的發(fā)展前景，也是抗血管生成治療的主要趨勢(shì)之一。 3.3 ADCs藥物治療的未來(lái) 過(guò)去10年的ADCs臨床開(kāi)發(fā)揭示了一個(gè)關(guān)鍵事實(shí)：傳統(tǒng)化療和抗體療法的規(guī)則并不完全適用于ADCs。由于ADCs是由可互換的組件構(gòu)成的模塊化系統(tǒng)，因此可以通過(guò)戰(zhàn)略性調(diào)整來(lái)優(yōu)化其功效和毒性特性。人工智能和其他計(jì)算方法能夠利用大數(shù)據(jù)提高解決ADCs復(fù)雜問(wèn)題的效率和準(zhǔn)確性。這些數(shù)據(jù)有助于探索新的ADCs結(jié)構(gòu)，包括分析有效載荷和連接系統(tǒng)，并確定特定結(jié)構(gòu)的藥物/抗體比率范圍。預(yù)計(jì)人工智能將在指導(dǎo)未來(lái)藥物和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，提高ADCs分配給潛在受益患者的效率，并幫助選擇理想的藥物靶標(biāo)及治療適應(yīng)證。聯(lián)合療法或新型雙抗ADCs藥物的開(kāi)發(fā)提供了新的治療方向。未來(lái)工作將集中在尋找新的靶點(diǎn)，擴(kuò)大ADCs的靶向效果，特別是確定可能受益的患者群體。這些進(jìn)展有望使卵巢癌治療實(shí)現(xiàn)革命性變化，為患者帶來(lái)更有效的治療選擇，使卵巢癌患者能夠?qū)崿F(xiàn)類(lèi)似于慢性病患者的長(zhǎng)期生存。隨著科技的發(fā)展和新療法的不斷涌現(xiàn)，卵巢癌治療領(lǐng)域正迎來(lái)前所未有的機(jī)遇。 四、總結(jié) 生物標(biāo)志物選擇性靶向治療的時(shí)代正在快速到來(lái)，以生物標(biāo)志物來(lái)選擇患者進(jìn)行治療已成為目前卵巢癌治療的方向，力求實(shí)現(xiàn)真正的精準(zhǔn)和個(gè)性化治療。在臨床試驗(yàn)向現(xiàn)實(shí)世界的轉(zhuǎn)換過(guò)程中，尤其是在發(fā)展體系中，生物標(biāo)志物檢測(cè)的技術(shù)、可及性、一致性的問(wèn)題依然是十分關(guān)鍵的阻礙。同時(shí)，靶向藥物因選擇性低、存在脫靶效應(yīng)而引起的不良反應(yīng)問(wèn)題依然有提升的空間。展望未來(lái)，通過(guò)持續(xù)的研究和技術(shù)創(chuàng)新，結(jié)合免疫治療等不同機(jī)制的治療方法，以及利用人工智能輔助藥物開(kāi)發(fā)和循環(huán)腫瘤DNA、m6A修飾以及長(zhǎng)鏈非編碼RNA等新的分子標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)，卵巢癌治療有望變得更加個(gè)性化。這些進(jìn)展將有助于更有效地應(yīng)對(duì)女性健康面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，為卵巢癌患者提供更有效的治療選擇。 參考文獻(xiàn)：黃山高,吳月玲,張穎.瞄準(zhǔn)未來(lái)：卵巢癌靶向治療的新進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2024,40(14):1901-1907. 文章來(lái)源： 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 責(zé)編：煎薯片
