子宮內(nèi)膜癌規(guī)范化診療，5大治療策略一覽
2024-11-28
來源：婦瘤醫(yī)界
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子宮內(nèi)膜癌是第二常見的婦科惡性腫瘤，2021年全球新增病例417367例，新增死亡病例97370例。長期以來，在傳統(tǒng)組織病理學(xué)指導(dǎo)下，早期子宮內(nèi)膜癌多先行手術(shù)，術(shù)后根據(jù)高危因素選擇輔助治療；晚期子宮內(nèi)膜癌多采用手術(shù)、放射、藥物等綜合治療。2013年，基于癌癥基因組圖譜，臨床提出子宮內(nèi)膜癌分子分型后，基于分子表達(dá)差異的精準(zhǔn)治療吸引了大量學(xué)者研究和探討。2020年以來，子宮內(nèi)膜癌分子分型被寫入多個(gè)權(quán)威指南，可用于指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。子宮內(nèi)膜癌的免疫及靶向治療也取得了新進(jìn)展。本文將闡述目前子宮內(nèi)膜癌的常規(guī)治療及規(guī)范治療方案，并介紹分子分型等子宮內(nèi)膜癌治療的進(jìn)展。
一、子宮內(nèi)膜癌規(guī)范化治療
傳統(tǒng)上，子宮內(nèi)膜癌依據(jù)致病因素和組織學(xué)類型分為Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌為雌激素依賴型，包括G1/G2期子宮內(nèi)膜樣腺癌，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌則包括G3期子宮內(nèi)膜樣腺癌及其他非子宮內(nèi)膜樣腺癌（漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤及未分化/去分化癌等）。目前各地指南仍以臨床分期和病理類型作為指導(dǎo)治療的首要因素。下面結(jié)合中國腫瘤整合診治指南，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）子宮腫瘤臨床實(shí)踐指南（2023年第1版），國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）子宮內(nèi)膜癌指南（2021）及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）子宮內(nèi)膜癌臨床實(shí)踐指南（2022），介紹當(dāng)前子宮內(nèi)膜癌的規(guī)范化治療。
1.1保留生育功能的治療
結(jié)合NCCN指南和國內(nèi)專家共識(shí)，子宮內(nèi)膜樣癌患者保留生育功能的適應(yīng)證為：①病理類型為子宮內(nèi)膜樣癌G1；②磁共振成像提示結(jié)合帶完整，病灶局限于子宮內(nèi)膜，無可疑的轉(zhuǎn)移性病灶；③ER、PR均為陽性表達(dá)，無藥物治療禁忌證；④無其他妊娠禁忌或障礙；⑤患者充分知情同意且依從性好，有較好的隨訪條件。
推薦的治療方法為：①持續(xù)孕激素治療：甲羥孕酮250～500mg/d口服或甲地孕酮160～320mg/d口服或?qū)m內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（ING-IUS）。②控制體重，改善生活方式。行保留生育功能治療的患者治療期間需嚴(yán)密隨訪，每隔3～6個(gè)月進(jìn)行分段診刮或?qū)m腔鏡下內(nèi)膜活檢以評(píng)估內(nèi)膜情況。若6個(gè)月后病變完全緩解，則積極試孕。未孕期間可維持孕激素治療，仍需每6個(gè)月評(píng)估內(nèi)膜?；颊叻置浜蠡騼?nèi)膜評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，則應(yīng)行全子宮切除等手術(shù)。若藥物治療6～12個(gè)月后病變持續(xù)存在或進(jìn)展，則應(yīng)按照疾病分期進(jìn)行手術(shù)，部分年輕患者可考慮保留卵巢。
如患者保育意愿強(qiáng)烈，可考慮在一些特殊情況下拓寬保育治療指征。如肌層浸潤＜1/2的高分化子宮內(nèi)膜樣癌、病理類型為子宮內(nèi)膜樣癌G2的患者以及保育后復(fù)發(fā)的患者，可以嘗試保育治療。但目前尚缺乏高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要充分知情及嚴(yán)密觀察。結(jié)合子宮內(nèi)膜癌分子分型特點(diǎn)可以提示更精準(zhǔn)的保育治療適應(yīng)證。
1.2不保留生育功能的初始治療
1.2.1臨床Ⅰ期
臨床Ⅰ期患者病灶局限于子宮體，初次治療應(yīng)行全面手術(shù)分期，手術(shù)入路首選微創(chuàng)手術(shù)，基本術(shù)式為全子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)，禁止采用子宮粉碎術(shù)取出標(biāo)本。術(shù)中應(yīng)常規(guī)行腹水/腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查。病理類型為非子宮內(nèi)膜樣癌患者應(yīng)進(jìn)行大網(wǎng)膜活檢。
對(duì)于年齡＜45歲的G1/G2子宮內(nèi)膜樣癌、肌層浸潤＜1/2、術(shù)前檢查及術(shù)中評(píng)估無卵巢累及和子宮外轉(zhuǎn)移證據(jù)的絕經(jīng)前患者，且排除胚系乳腺癌易感基因（BRCA）突變、Lynch綜合征及子宮內(nèi)膜癌家族史后，可以保留卵巢。
盆腔±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)是手術(shù)分期的重要內(nèi)容。前哨淋巴結(jié)活檢已經(jīng)廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌手術(shù)治療，但是目前對(duì)于前哨淋巴結(jié)活檢是否能完全取代系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃尚存爭議。國內(nèi)指南認(rèn)為，前哨淋巴結(jié)切除更適合中低?；颊?。ESMO指南認(rèn)為，若無肌層浸潤可不行淋巴結(jié)評(píng)估，推薦低/中危子宮內(nèi)膜樣癌患者行前哨淋巴結(jié)切除術(shù)，中高危/高危Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜樣癌患者可考慮行前哨淋巴結(jié)活檢替代系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除（3B類證據(jù)），非子宮內(nèi)膜樣癌患者應(yīng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)（4B類證據(jù)）。而NCCN指南認(rèn)為，前哨淋巴結(jié)圖譜也可用于高危病理類型（如漿液性癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤等）。因此，淋巴結(jié)評(píng)估的選擇需要結(jié)合術(shù)前及術(shù)中情況綜合考慮。
若患者因其他合并癥無法手術(shù)或拒絕手術(shù)，首選近距離放療，也可考慮內(nèi)分泌治療。
1.2.2臨床Ⅱ期
臨床Ⅱ期患者腫瘤侵犯宮頸間質(zhì)，但病變僅局限于子宮。應(yīng)以切緣陰性為目標(biāo)行全子宮切除/根治性子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。病理類型為非子宮內(nèi)膜樣癌患者應(yīng)清掃腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)至腎血管水平，并切除橫結(jié)腸下大網(wǎng)膜。
對(duì)于因合并癥無法手術(shù)的患者，推薦首選全療程放療（包括盆腔外照射+陰道近距離放療）±以鉑類為基礎(chǔ)的增敏化療（2023版NCCN指南推薦）。之后再評(píng)估是否可進(jìn)行手術(shù)治療；也可先行化療，再評(píng)估是否可進(jìn)行手術(shù)治療，仍不適合手術(shù)者應(yīng)行全療程放療。
1.2.3臨床Ⅲ/Ⅳ期
臨床Ⅲ/Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者，對(duì)于可接受手術(shù)的患者，應(yīng)行最大限度減瘤術(shù)，應(yīng)盡可能達(dá)到?jīng)]有肉眼可測(cè)量病灶，也可行新輔助化療縮瘤后再手術(shù)。如患者合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可行系統(tǒng)治療±盆腔外照射治療±陰道近距離放療，必要時(shí)增加姑息性全子宮+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)。
對(duì)于不宜手術(shù)的患者，局部轉(zhuǎn)移者可先行盆腔外照射治療±陰道近距離放療±系統(tǒng)治療，隨后再次評(píng)估手術(shù)可能。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，應(yīng)先行系統(tǒng)治療，再次評(píng)估后選擇放療±全子宮雙附件切除。
1.3全面分期術(shù)后輔助治療
1.3.1子宮內(nèi)膜樣癌全面分期術(shù)后輔助治療
子宮內(nèi)膜樣癌患者在全面手術(shù)-病理分期后，結(jié)合危險(xiǎn)因素評(píng)估，可選擇觀察或接受不同的術(shù)后輔助治療。危險(xiǎn)因素主要包括深肌層浸潤、低分化、淋巴脈管間隙浸潤（lymphovascular invasion，LVSI）及年齡≥60歲等。需體外照射的患者，腹壁切口愈合后即可開始放療，一般應(yīng)在術(shù)后12周內(nèi)完成。需補(bǔ)充腔內(nèi)放療的患者，應(yīng)在手術(shù)6周，陰道殘端愈合后開始放療。對(duì)于不同手術(shù)-病理分期患者接受補(bǔ)充治療的建議可參考NCCN指南（表1）。
1.3.2非子宮內(nèi)膜樣癌全面分期術(shù)后輔助治療
對(duì)于病灶局限于子宮內(nèi)膜、術(shù)后無殘留的ⅠA期漿液性癌或透明細(xì)胞癌患者，當(dāng)腹腔沖洗液陰性時(shí)，經(jīng)充分知情同意后可觀察，或輔助行陰道近距離放療；如腹腔沖洗液陽性，應(yīng)補(bǔ)充系統(tǒng)治療+陰道近距離放療。對(duì)于浸潤性ⅠA期、ⅠB期及Ⅱ期漿液性癌或透明細(xì)胞癌患者，術(shù)后應(yīng)補(bǔ)充系統(tǒng)治療±盆腔外照射放療±陰道近距離放療。有學(xué)者推薦分期較晚的患者可以應(yīng)用“三明治”療法，即術(shù)后進(jìn)行2～3周期鉑類+紫杉醇化療后補(bǔ)充放療，放療結(jié)束后再行3個(gè)周期化療。推薦首選化療方案為紫杉醇+鉑類。Ⅲ期或Ⅳ期減瘤術(shù)后患者，應(yīng)行系統(tǒng)治療±外照射治療±陰道近距離放療。
對(duì)于IA期癌肉瘤患者，術(shù)后可接受系統(tǒng)治療+陰道近距離照射±盆腔外照射?；煈?yīng)于術(shù)后3～6周開始進(jìn)行，術(shù)后6周開始的陰道近距離放療可與化療交叉進(jìn)行，如子宮腫瘤中＞50%為肉瘤成分，且上皮成分為高級(jí)別病變，可考慮盆腔外照射放療。對(duì)于ⅠB、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期癌肉瘤患者，術(shù)后應(yīng)接受系統(tǒng)治療±盆腔外照射±陰道近距離放療。推薦首選化療方案為環(huán)磷酰胺+紫杉醇。
去分化/未分化癌患者，術(shù)后應(yīng)接受系統(tǒng)治療±盆腔外照射治療±陰道近距離照射。
1.4不完全分期術(shù)后輔助治療
子宮內(nèi)膜樣癌不全手術(shù)分期是指手術(shù)范圍不足且可能存在高危因素，依據(jù)有無高危因素進(jìn)行分層處理。對(duì)于ⅠA期+G1-G2+LVSI陰性+年齡＜60歲或ⅠA期+G3+LVSI陰性+年齡＜60歲+無肌層浸潤者，術(shù)后可隨診觀察。對(duì)于IA期G3/ⅠB期G1-G2+LVSI陰性+年齡≥60歲者，應(yīng)補(bǔ)充陰道近距離照射。對(duì)于ⅠA期G1-3/IB期G1-2+LVSI陽性或IB期G3±LVSI陽性或Ⅱ期患者，可以行再分期手術(shù)，或現(xiàn)行影像學(xué)檢查。如影像學(xué)評(píng)估未見異常，則按照全面分期術(shù)后處理，如影像學(xué)評(píng)估可疑陽性，則應(yīng)行再分期手術(shù)或?qū)D(zhuǎn)移灶進(jìn)行病理診斷。對(duì)于至少ⅢA期及以上不全手術(shù)分期的患者，建議行系統(tǒng)治療±盆腔外照射治療±陰道近距離放療。
1.5復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的治療
NCCN指南推薦，對(duì)于局部復(fù)發(fā)患者，如果既往未接受放療或僅接受陰道近距離放療，可選擇盆腔外照射±陰道近距離放療或手術(shù)探查+病灶切除。選擇手術(shù)的患者，如為陰道復(fù)發(fā)，術(shù)后應(yīng)補(bǔ)充盆腔外照射治療±陰道近距離放療；如為盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁或髂總淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，術(shù)后應(yīng)補(bǔ)充盆腔外照射±延伸野照射±系統(tǒng)治療；若為上腹部或腹壁復(fù)發(fā)，應(yīng)補(bǔ)充系統(tǒng)治療±體外照射治療。如患者既往接受過放療，建議行手術(shù)探查+切除病灶±術(shù)中放療，和/或系統(tǒng)治療±姑息性放療/陰道近距離放療±系統(tǒng)治療；若復(fù)發(fā)病灶同時(shí)累及陰道，可考慮增加陰道近距離放療。
播散性復(fù)發(fā)患者，無癥狀或雌激素受體（estrogen receptor，ER）/孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性者應(yīng)行系統(tǒng)治療，首選激素治療。疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)行支持治療。對(duì)于有癥狀或巨塊病灶患者，應(yīng)行以鉑類為基礎(chǔ)的化療±姑息性外照射治療，疾病進(jìn)展則支持治療。
二、子宮內(nèi)膜癌的研究進(jìn)展
2.1子宮內(nèi)膜癌分子分型的相關(guān)進(jìn)展
2013年癌癥基因組圖譜基于高通量測(cè)序結(jié)果提出子宮內(nèi)膜癌分子分型，并依據(jù)子宮內(nèi)膜癌多組學(xué)特征和預(yù)后的關(guān)聯(lián)性分為四個(gè)亞型：DNA聚合酶e（DNA polymerase epsilon，POLE）超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型（Microstellite instability-high，MSI-H）、低拷貝型（copy-number low，CNL）和高拷貝型（copy-number high，CNH）。后續(xù)研究將這一分型簡化為ProMisE分型和Tans-PORTEC分型。2020年，子宮內(nèi)膜癌分子分型被NCCN和WHO指南納入。
結(jié)合ESMO指南及國內(nèi)外文獻(xiàn)可知，POLE超突變型患者多為子宮內(nèi)膜樣癌，具有高級(jí)別、預(yù)后良好等特點(diǎn)；dMMR型患者常有臨床分期晚、高級(jí)別、深肌層浸潤、LVSI、合并Lynch綜合征家族史等特點(diǎn)，部分患者孕激素反應(yīng)率低；無特異性分子譜（no-speci?c molecular pro?le，NSMP）患者常有臨床分期早、低級(jí)別及ER/PR高表達(dá)等特點(diǎn)，對(duì)孕激素反應(yīng)較好；p53abn型患者常有病理類型差、侵襲性強(qiáng)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，常合并孕激素抵抗，預(yù)后最差。
目前國內(nèi)子宮內(nèi)膜癌分子分型檢測(cè)及應(yīng)用尚未廣泛開展。據(jù)國內(nèi)研究報(bào)道，中國人群中NSMP型明顯高于其他3型，具有區(qū)別國外人群的特征，應(yīng)進(jìn)一步探索更適合國人的診療方案。推薦所有確診為子宮內(nèi)膜癌的患者在有條件的情況下行分子分型檢測(cè)，dMMR患者應(yīng)進(jìn)行Lynch綜合征相關(guān)胚系基因突變檢測(cè)，并進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。分子分型檢測(cè)手段及方法詳見國內(nèi)外指南。2023年NCCN指南建議對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者至少行DNA錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白檢測(cè)。
子宮內(nèi)膜癌分子分型的研究為保留生育功能治療的指征提供新見解。結(jié)合各分子分型的組織學(xué)特點(diǎn)和藥物反應(yīng)性，POLE超突變型和NSMP型患者較適合保育治療，但藥物治療方案有待完善。dMMR型和p53abn型患者不推薦保育治療。
2022年，ESMO發(fā)布了《子宮內(nèi)膜癌臨床實(shí)踐指南》。指南中結(jié)合分子分型對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行更精準(zhǔn)的危險(xiǎn)分組，并提供了相應(yīng)治療推薦，特別是術(shù)后輔助治療方案的選擇。
2.2子宮內(nèi)膜癌免疫治療的研究進(jìn)展
近年來，子宮內(nèi)膜癌免疫治療取得突破性進(jìn)展。研究顯示，子宮內(nèi)膜癌POLE超突變型中程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）表達(dá)率為73%，其配體PD-L1表達(dá)率為100%，dMMR組織中PD-L1表達(dá)率為100%，提示其對(duì)免疫治療可能具有高敏感性。
帕博利珠單抗是一種PD-1抑制劑，已被大型臨床試驗(yàn)證明對(duì)晚期子宮內(nèi)膜癌具有較強(qiáng)抗腫瘤活性。腫瘤負(fù)荷突變狀態(tài)（tumor mutation burden，TMB）是識(shí)別經(jīng)治復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移晚期實(shí)體瘤患者對(duì)帕博利珠單抗治療反應(yīng)的有效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。2023年NCCN指南顯示，對(duì)于經(jīng)治復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者，TMB-H型或MSI-H/dMMR型首選帕博利珠單抗單藥治療，非MSI-H/dMMR型首選侖伐替尼+帕博利珠單抗聯(lián)合治療。NCCN指南也推薦將納武單抗（Nivolumab）、多斯妥單抗（Dostarlimab-gxly）和阿維魯單抗（Avelumab）用于dMMR/MSI-H型復(fù)發(fā)患者的二線系統(tǒng)治療。伐魯單抗（Durvalumab）和阿替利珠單抗（Atezolizumab）等免疫檢查點(diǎn)抑制劑也在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行。
2.3子宮內(nèi)膜癌靶向治療的研究進(jìn)展
NCCN指南顯示，對(duì)于Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性HER-2陽性子宮漿液性癌患者的系統(tǒng)治療，卡鉑+紫杉醇+曲妥珠單抗（靶向表皮生長因子受體HER2）是優(yōu)先推薦方案。對(duì)于非MSI-H/dMMR型的經(jīng)治后復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的系統(tǒng)治療，侖伐替尼+帕博利珠單抗是優(yōu)先推薦方案?？紤]到與單獨(dú)化療相比，貝伐珠單抗（靶向VEGF）聯(lián)合化療可以提高晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的總體生存率和無進(jìn)展生存率，NCCN指南推薦將卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗作為復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者治療方案。NTRK基因相關(guān)信號(hào)通路改變，特別是NTRK基因融合，被認(rèn)為是明確的致癌驅(qū)動(dòng)原因。對(duì)于NTRK基因融合（+）的患者，NCCN指南推薦添加NTRK抑制劑拉羅替尼或恩曲替尼靶向治療。
總結(jié)與展望：
目前子宮內(nèi)膜癌的規(guī)范化治療多以手術(shù)為主，術(shù)后依據(jù)危險(xiǎn)因素輔助放療、化療、免疫治療、靶向治療及內(nèi)分泌治療。隨著分子分型相關(guān)研究的不斷進(jìn)展更新，子宮內(nèi)膜癌的治療逐漸步入分子層面的精準(zhǔn)治療時(shí)代。免疫治療和靶向治療也在近幾年取得多項(xiàng)進(jìn)展，為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者帶來希望。臨床醫(yī)生應(yīng)在掌握子宮內(nèi)膜癌規(guī)范化治療的同時(shí)，推廣分子分型和相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)，對(duì)患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的疾病風(fēng)險(xiǎn)分層，從而探索更適合國人的精準(zhǔn)診療方案。
文獻(xiàn)來源：中國臨床醫(yī)生雜志2023年第51卷第3期
責(zé)編：YuTing
