HPV感染后，究竟哪些人會(huì)最終發(fā)展成宮頸癌？什么才是關(guān)鍵因素？
2024-11-28
來源：科普中國(guó)
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人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，盡早接種HPV疫苗也已成為當(dāng)今社會(huì)的女性共識(shí)。不過，感染HPV的人數(shù)眾多，最終真正發(fā)展成宮頸癌的卻數(shù)目寥寥。感染了高危類型，也只有一部分會(huì)發(fā)展為癌；而感染了低危類型，也不代表一定不會(huì)發(fā)展為癌，只是相對(duì)來說風(fēng)險(xiǎn)很低。如何更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)宮頸癌的發(fā)生，是困擾科學(xué)家多年的難題。
早診早篩對(duì)宮頸癌的預(yù)后尤為重要，可是從發(fā)現(xiàn)感染到確診為宮頸癌，往往有長(zhǎng)達(dá)十幾年的過程，要保證十幾年內(nèi)定期反復(fù)檢查診斷，對(duì)普通人來說成本太高、太難了。
宮頸癌：女性健康的頭號(hào)殺手
子宮頸癌，作為一種在女性中尤為常見的惡性腫瘤，位列女性惡性腫瘤發(fā)病率的第四位，僅次于乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌。全球每年約有60.4萬新發(fā)宮頸癌病例，其中大約34.2萬人因此病逝。值得注意的是，這些病例中有近83%的新增病例和88%的死亡病例發(fā)生在經(jīng)濟(jì)水平較低的國(guó)家。我國(guó)每年新增的宮頸癌患者高達(dá)13.5萬，這不僅給患者帶來了巨大的健康威脅，也造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
在宮頸癌的類型中，鱗狀細(xì)胞癌占據(jù)了80%至85%的比例，而宮頸腺癌的發(fā)生率也在15%至20%之間。此病的高發(fā)年齡段為50至55歲，但近年來，宮頸癌的發(fā)病年齡呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)。宮頸癌的好發(fā)部位位于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)，也就是柱狀上皮與鱗狀上皮相交接的區(qū)域。在這一區(qū)域的形態(tài)變化過程中，由于柱狀上皮向鱗狀上皮的轉(zhuǎn)化過于活躍，加之HPV、精液組蛋白等外來物質(zhì)的刺激，鱗狀上皮細(xì)胞的新生過程中可能出現(xiàn)不成熟或分化不良，細(xì)胞核的異常有絲分裂現(xiàn)象增多，最終可能導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)病變（Cervical Intraepithelial Lesions, CIN）的形成。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）在2003年發(fā)布的分類標(biāo)準(zhǔn)，宮頸癌的癌前病變可分為CIN1、CIN2和CIN3三個(gè)級(jí)別，這一分類是基于宮頸鱗狀上皮中具有核異常有絲分裂現(xiàn)象的細(xì)胞所占的比例。
當(dāng)宮頸上皮內(nèi)病變進(jìn)一步發(fā)展，突破上皮下基底膜，浸潤(rùn)間質(zhì)，便形成了宮頸浸潤(rùn)癌。從宮頸上皮內(nèi)病變發(fā)展成浸潤(rùn)癌是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，通常需要10~15年的時(shí)間，但也有約25%的患者在5年內(nèi)便發(fā)展至浸潤(rùn)癌階段。
高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)展的重要條件
人乳頭瘤病毒（HPV）是嗜上皮性病毒，目前已確定的分型超過120種，其中近80種與人類疾病相關(guān)，而能影響生殖道的 HPV型別超過35種。
人類乳頭瘤病毒（HPV）的顆粒結(jié)構(gòu)由一個(gè)閉環(huán)的雙鏈DNA分子和一個(gè)二十面體的蛋白質(zhì)外殼組成。這種病毒特別偏好鱗狀上皮細(xì)胞，它能夠利用皮膚或黏膜上的微小損傷作為入口，侵入表皮基底層細(xì)胞。一旦進(jìn)入，HPV便開始復(fù)制和增殖，導(dǎo)致上皮細(xì)胞發(fā)生異常的分化和增生，從而引發(fā)良性腫瘤的形成。HPV的主要傳播途徑包括性接觸和皮膚黏膜的直接接觸。此外，任何導(dǎo)致皮膚或黏膜受損的因素都可能增加感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)病毒導(dǎo)致癌變的可能性高低，可將HPV分為高危型和低危型。低危型HPV以6、11型為主（還包括42、43、44、81型等），與疣的產(chǎn)生密切相關(guān)，目前已知，由人類乳頭瘤病毒（HPV）感染引起的皮膚病變包括扁平疣、尋常疣、跖疣和甲周疣等。特定的HPV型別，如HPV-6和HPV-11，能夠感染泌尿生殖道的上皮細(xì)胞，從而引發(fā)尖銳濕疣等良性病變。值得注意的是，即使感染者并未出現(xiàn)明顯的癥狀，例如疣體的生長(zhǎng)，只要病毒仍然活躍，他們?nèi)匀痪哂袀魅拘?。盡管這些疣體可能外觀上令人不安，但它們基本上是“無害的”，很少會(huì)發(fā)生惡變，并且對(duì)患者整體健康的影響也相對(duì)較小。
高危型HPV以16、18型為主（還包括31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68型等），它們較少導(dǎo)致疣的產(chǎn)生，但能夠引起癌癥。值得警惕的是，這一過程往往是“靜默無聲的”——在癌癥真正發(fā)生以前，患者通常沒有任何癥狀。高危型HPV感染主要引起的是宮頸癌，但也能導(dǎo)致肛門癌、陰莖癌、喉癌、陰道癌和外陰癌。因此，男性感染高危型HPV后也有發(fā)生癌癥的可能，但風(fēng)險(xiǎn)低于女性。
根據(jù)美國(guó)疾控中心（Centers for Disease Control，CDC）統(tǒng)計(jì)，90%以上的宮頸癌與HPV感染直接相關(guān)。在這部分宮頸癌中，近半數(shù)是由HPV-16型感染導(dǎo)致的，還有20%為HPV-18型感染。其余高危型HPV感染，在宮頸癌中所占比例較低。
HPV感染在人群中極為普遍，全球每年感染HPV的人數(shù)接近1400萬。據(jù)美國(guó)CDC報(bào)道，幾乎所有未曾接種過HPV疫苗且性生活頻繁的人，在其一生中都曾感染過HPV。到目前為止，人類仍未找到能對(duì)抗HPV的特效藥物，但約90%的HPV感染都會(huì)在1~2年內(nèi)被機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除。
對(duì)抗HPV感染、預(yù)防宮頸癌發(fā)生的最有效途徑是接種HPV疫苗。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議的HPV疫苗接種年齡為9至14歲，在這個(gè)年齡段內(nèi)，尤其是在初次性生活之前接種疫苗，能夠獲得最佳的效果。即使錯(cuò)過了這個(gè)最佳接種時(shí)期，HPV疫苗依然能夠提供保護(hù)作用，因此建議所有9至45歲的女性都接種HPV疫苗。宮頸癌是唯一一種病因明確且可以通過預(yù)防措施控制的癌癥，接種HPV疫苗后，免疫的有效率可以達(dá)到90%以上。
在我國(guó)，多個(gè)省市已經(jīng)開始為14歲以下的女孩提供免費(fèi)的HPV疫苗接種，這是我國(guó)衛(wèi)生健康領(lǐng)域的一項(xiàng)重大成就，也為實(shí)現(xiàn)WHO設(shè)立的“在2030年之前，全球有超過90%的15歲以下女性完成HPV疫苗接種”的目標(biāo)做出了貢獻(xiàn)。
目前市場(chǎng)上最常見的二價(jià)HPV疫苗可以預(yù)防兩種主要的高危型HPV病毒：HPV-16和HPV-18。四價(jià)HPV疫苗在預(yù)防這兩種高危型病毒的基礎(chǔ)上，還包括了HPV-6和HPV-11，這是兩種最常見的低危型病毒。九價(jià)HPV疫苗則覆蓋了更多的HPV型別。然而，相比于追求更高“價(jià)數(shù)”的疫苗，盡早完成HPV疫苗的接種更為關(guān)鍵。
HPV感染后哪些人會(huì)最終發(fā)展成宮頸癌？
除接種HPV疫苗外，定期進(jìn)行宮頸癌及癌前病變的篩查也是防治宮頸癌的重要手段。根據(jù)WHO的推薦，30~65歲的婦女不論是否接種HPV疫苗，均應(yīng)定期進(jìn)行HPV的篩查，高危婦女人群的起始年齡需相應(yīng)提前。此處高危婦女人群是指艾滋病毒（HIV）感染、器官移植及長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的婦女。HIV感染的婦女，發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通婦女的6倍。
在2013年，美國(guó)陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP）發(fā)布了宮頸癌篩查的新指南，建議30至65歲的女性應(yīng)該每五年進(jìn)行一次HPV病毒檢測(cè)和宮頸細(xì)胞學(xué)篩查。這兩種檢查通常同時(shí)進(jìn)行，操作過程涉及使用陰道內(nèi)窺鏡來打開陰道口，然后用軟毛刷輕輕刷取宮頸上的脫落細(xì)胞。收集到的細(xì)胞樣本一部分用于PCR檢測(cè)，以查找HPV病毒，另一部分則進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查。這個(gè)過程在門診就可以完成，通常不會(huì)引起明顯的痛苦或不適。
HPV病毒檢測(cè)包括HPV DNA和HPV mRNA檢測(cè)，這些方法客觀、便捷且成本相對(duì)較低，因此在中低收入國(guó)家更容易推廣。進(jìn)行檢測(cè)的最佳時(shí)間是在月經(jīng)開始后的第10至18天，而且在進(jìn)行檢查前的48小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免性交。
常用的細(xì)胞學(xué)篩查手段分為兩種：巴氏涂片和TCT檢查。巴氏涂片（Pap smear）即宮頸脫落細(xì)胞涂片，是將從子宮頸部刮取的少量上皮細(xì)胞，涂抹到載玻片上，經(jīng)染色后在顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)是否正常。高危男性群體，例如HIV陽性的男同性戀人群，也建議定期進(jìn)行肛門巴氏涂片篩查。巴氏涂片簡(jiǎn)單而便宜，被廣泛應(yīng)用于普查，但缺點(diǎn)是標(biāo)本中上皮細(xì)胞常堆疊在一起，影響觀察，因而準(zhǔn)確率不足。
TCT（薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)）是一種通過固定、離心、制片和染色等多個(gè)步驟處理細(xì)胞樣本，以獲得更清晰圖像的檢測(cè)方法。TCT的準(zhǔn)確率較高，但由于需要專業(yè)的設(shè)備和較高的成本，通常建議在巴氏涂片檢查中發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞的患者，在一個(gè)月后進(jìn)行TCT復(fù)查。
HPV病毒檢測(cè)和宮頸細(xì)胞學(xué)篩查是宮頸癌“三階梯診斷”程序的第一步。在篩查中發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞后，第二步是建議患者進(jìn)行陰道鏡檢查。第三步則包括組織病理學(xué)檢查，如通過陰道鏡取材進(jìn)行活檢、宮頸管刮片（endocervical curettage, ECC）、LEEP刀環(huán)切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure, LEEP）和冷刀錐切術(shù)（cold knife conization, CKC）。
宮頸癌的發(fā)展是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，通常需要10~15年的時(shí)間。這意味著感染高危型HPV的人群，需要在長(zhǎng)達(dá)十幾年的時(shí)間里，反復(fù)進(jìn)行宮頸癌的“三階梯診斷”。這需要耗費(fèi)大量的人力和金錢，而且其中大部分患者都不會(huì)最終發(fā)展成宮頸癌。
HPV感染后，究竟哪些人會(huì)最終發(fā)展成宮頸癌？我們有沒有辦法在病毒感染之初，就做出精準(zhǔn)的判斷呢？2023年1月，華中科技大學(xué)的馬丁團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞基因組學(xué)》（Cell Genomics）期刊上發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)HPV DNA在宿主細(xì)胞中整合狀態(tài)的研究，為回答這個(gè)問題帶來了新的思路。
多組學(xué)分析揭開HPV DNA整合之謎
在2014年，美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)的學(xué)者阿卡吉（Keiko Akagi）發(fā)現(xiàn)，HPV的DNA能夠整合進(jìn)人類的基因組中，這一過程可能導(dǎo)致染色體的不穩(wěn)定。研究指出，這是宮頸癌發(fā)生和發(fā)展過程中的一個(gè)關(guān)鍵病因?qū)W事件，因?yàn)樵诔^80%的宮頸癌患者中都能發(fā)現(xiàn)HPV基因的整合。
那么，具體到患者個(gè)體，要怎么預(yù)測(cè)它是否會(huì)發(fā)展成癌癥呢？
馬丁團(tuán)隊(duì)首次提出，宮頸癌中的HPV整合位點(diǎn)可以分為兩種類型：轉(zhuǎn)錄型（productive）和沉默型（silent）。通過多組學(xué)分析和單細(xì)胞測(cè)序，他們?cè)敿?xì)描述了這兩種整合狀態(tài)的不同分子特征。研究顯示，沉默型整合通常不會(huì)對(duì)健康造成威脅，而轉(zhuǎn)錄型整合則與腫瘤的侵襲性、免疫逃逸以及腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，它在宮頸癌的發(fā)生機(jī)制中扮演著關(guān)鍵角色。
美國(guó)密歇根大學(xué)（University of Michigan）的腫瘤學(xué)家黛安·哈珀（Diane Harper）認(rèn)為，HPV基因能夠整合入人類基因組的無數(shù)個(gè)位點(diǎn)，帶來難以預(yù)測(cè)的結(jié)果，因此醫(yī)生們通常將每個(gè)HPV感染患者都當(dāng)作潛在宮頸癌患者來對(duì)待。而馬丁團(tuán)隊(duì)的研究，“對(duì)于確定哪些整合位點(diǎn)存在高風(fēng)險(xiǎn)，哪些位點(diǎn)可以被忽視（從而讓攜帶者感到安心），是非常重要的一步。”
馬丁團(tuán)隊(duì)首先確定了不同HPV基因整合位點(diǎn)的特征。研究者收集了來自98位女性宮頸癌患者的腫瘤組織及鄰近正常組織樣本，進(jìn)行多組學(xué)分析（multi-omics analyses）。多組學(xué)分析是如今醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于多種疾病的研究。本項(xiàng)研究中用到的多組學(xué)分析手段包括高通量HPV捕獲測(cè)序（high-throughput HPV capture screening）、全外顯子測(cè)序（whole-exome sequencing）、轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序（transcriptome sequencing）、蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）和磷酸蛋白組學(xué)（phosphoproteomics）。
在這98位患者中，僅有6位患者未檢測(cè)出HPV DNA整合位點(diǎn)，2位患者為HPV陰性。通過多組學(xué)分析，研究者發(fā)現(xiàn)，部分HPV整合位點(diǎn)能增加HPV-宿主融合DNA的轉(zhuǎn)錄水平，這些位點(diǎn)集中分布于人類基因組上的一些特定位置，且與某些特殊的DNA序列相關(guān)。此類位點(diǎn)被賦名為“轉(zhuǎn)錄型（productive）整合位點(diǎn)”，它們的存在預(yù)示著不良的疾病進(jìn)展及預(yù)后；其他不會(huì)增加融合DNA轉(zhuǎn)錄水平的位點(diǎn)被稱為“沉默型（silent）整合位點(diǎn)”，它們均勻分布在整個(gè)人類基因組上，對(duì)臨床結(jié)局造成的影響十分有限。兩類整合位點(diǎn)在多組學(xué)分子特征上也存在明顯差異。
研究團(tuán)隊(duì)在8個(gè)轉(zhuǎn)錄型宮頸癌組織中進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序。結(jié)果顯示，這些轉(zhuǎn)錄型整合位點(diǎn)能夠提高與細(xì)胞分裂和DNA復(fù)制相關(guān)基因的表達(dá)水平，從而增強(qiáng)宮頸癌的侵襲性，并通過轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。相反，沉默型整合位點(diǎn)能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，因此攜帶這類整合位點(diǎn)的患者腫瘤發(fā)生的概率較低。
哈珀教授對(duì)研究團(tuán)隊(duì)表示了極高的敬意，因?yàn)樗麄冊(cè)诿總€(gè)宮頸癌組織樣本中檢測(cè)HPV整合位點(diǎn)的核酸及氨基酸序列，并根據(jù)疾病的嚴(yán)重性進(jìn)行對(duì)比，這是一項(xiàng)龐大的工程。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量的分析工作，檢測(cè)并解碼每個(gè)位點(diǎn)的序列，從而確定哪些基因序列與疾病進(jìn)展相關(guān)，哪些與之無關(guān)。哈珀教授認(rèn)為，這項(xiàng)研究結(jié)果具有很高的創(chuàng)新性，為學(xué)術(shù)界提供了關(guān)于人類基因組中哪些HPV整合位點(diǎn)是值得進(jìn)一步研究的寶貴信息。
研究團(tuán)隊(duì)還證實(shí)，位于轉(zhuǎn)錄型整合位點(diǎn)，尤其是病毒上游調(diào)控區(qū)域（upstream regulatory region, URR）的病毒序列，能夠上調(diào)E6和E7基因的表達(dá)水平。HPV E6和E7是宮頸癌研究領(lǐng)域的明星基因，它們編碼的原癌蛋白是導(dǎo)致子宮頸上皮癌變的重要因子。E6蛋白能促進(jìn)p53蛋白的快速降解，導(dǎo)致細(xì)胞周期失控，其效應(yīng)等同于p53突變。E7蛋白能使E2F和pRb復(fù)合物解離，促進(jìn)細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，使細(xì)胞周期失控而發(fā)生永生化。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)，轉(zhuǎn)錄型整合位點(diǎn)與宮頸癌進(jìn)展密切相關(guān)。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了一種預(yù)測(cè)模型，利用患者病變組織中的HPV基因組特征，來預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)錄型HPV整合位點(diǎn)存在的可能性，從而判斷宮頸癌癌前病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。他們通過ROC（受試者操作特征，receiver-operating characteristic）曲線計(jì)算得出，該模型的準(zhǔn)確率高于85%。然而，也有專家指出，任何臨床工具都需要在大樣本群體中經(jīng)過驗(yàn)證，才能在臨床推廣，而此項(xiàng)研究中涉及的患者數(shù)目有限。
當(dāng)然，對(duì)于未來科學(xué)家們尋找HPV相關(guān)宮頸癌的生物標(biāo)記物及危險(xiǎn)因素而言，馬丁團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果意義非凡。但它也有自己的局限，還有待后續(xù)的研究跟進(jìn)。
如果在未來，?研究者能找出早期逆轉(zhuǎn)宮頸癌進(jìn)程的方法，風(fēng)險(xiǎn)分層的實(shí)用意義便會(huì)大大提升。此外，該研究的對(duì)象僅限于已確診宮頸癌的女性患者，未來研究者或許需要進(jìn)一步納入宮頸癌癌前病變的患者，來驗(yàn)證該結(jié)論是否仍成立。
盡管如此，該項(xiàng)研究找出的信號(hào)通路在未來可能有很大的應(yīng)用潛力。其他研究者可以據(jù)此進(jìn)行藥物研發(fā)，以阻止轉(zhuǎn)錄型HPV整合的發(fā)生，或防止轉(zhuǎn)錄型整合位點(diǎn)引發(fā)癌癥。這為解開HPV相關(guān)癌癥的謎團(tuán)提供了一塊新的地圖。
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文章來源：科普中國(guó)
責(zé)編：YuTing
