多項研究證明：PARP抑制劑+TKI不是耐藥卵巢癌“最優(yōu)解”
2024-11-18
來源：38度醫(yī)
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卵巢癌經(jīng)歷多次化療后，對傳統(tǒng)化療藥物耐藥是制約療效的關鍵因素。也因為歷經(jīng)多線化療，副反應也同步增加。因此對于耐藥卵巢癌后線治療“去化療”是顯而易見的治療思路，如果能避開傳統(tǒng)化療藥物而降低耐藥，同時降低治療副反應，是鉑耐藥卵巢癌的治療方向。
PARP抑制劑通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，從而殺傷腫瘤細胞，目前在卵巢癌治療中廣泛應用。
小分子酪氨酸激酶抑制劑類藥物（tyrosine kinase inhibitors,TKI），比如國內阿帕替尼，安羅替尼等，靶點多，抑制多個血管相關生成因子受體（VEGFR、PDGFR、EGFR等），從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗癌效應。PARP抑制劑+TKI似乎是最有潛力的“去化療”方案。
ANNIE研究為鉑耐藥復發(fā)卵巢癌治療帶來新曙光
中山大學腫瘤防治中心劉繼紅教授開展ANNIE研究，該研究入組40例患者，截至2022年7月7日，中位隨訪時間為19個月，1例患者仍在接受治療。27例患者因疾病進展停止治療，5例因AEs停止治療，6例因患者要求停止治療，1例因違背方案（接受化療）停止治療。18例患者死亡。中位OS為18.2個月（95%CI：12.1~NE）?？陀^緩解率為50%（95% CI 33.8%~ 66.2%）。
單從有效率來看，ORR能達到50%，還是很高效的，畢竟對于鉑耐藥卵巢癌而言，傳統(tǒng)化療藥物的有效率不超過30%。但這個研究最多只能說讓我們看到希望，因為該研究，單臂無對照組，樣本量低，僅僅40例患者，循證醫(yī)學證據(jù)級別不高。
NRG-GY005研究讓“PARP抑制劑+TKI”模式“曙光褪去”
GY005研究是III期RCT研究，循證醫(yī)學證據(jù)最高。國外安羅替尼，阿帕替尼未上市，TKI藥物選擇的是西地尼布，這個是阿斯利康產的 ，針對VEGFR1、VEGFR2、VEGFR的TKI藥物。
該試驗分4組，奧拉+西地尼布；奧拉單藥；西地尼布單藥；以及鉑耐藥卵巢癌標準的非鉑單藥（紫杉醇，脂質體阿霉素，拓撲替康）。
2024年SGO會議公布了GY005的結果。從ORR上看，PARP抑制劑+TKI模式確實最高，低于國內ANNIE研究，為31.4%，西地尼布單藥組也能達到22%，傳統(tǒng)的非鉑治療單藥只有13.4%。
最終的生存分析結果顯示：相對于傳統(tǒng)的非鉑單藥化療，PFS以及OS方面，奧拉帕利聯(lián)合西地尼布并未達到統(tǒng)計學意義的獲益。
思考
ORR獲益不等于PFS獲益不等于OS獲益
癌癥治療中，緩解率的升高（ORR）并不一定與生存獲益直接相關或者密切相關。ORR高表示縮瘤效應好，但是需要帶來長生存才是金標準。就像有些人跑得快，不一定能跑的時間長，我們希望既跑得快，還要跑得時間長。
還有患者所有對藥物反應很好，但是可能無法耐受藥物不良反應可能導致患者過早停止治療，此時即使該藥物的客觀緩解率較高，患者也可能由于過早停藥而導致腫瘤復發(fā)、進展，因此不能達到延長生存的目的。之所以OS是評估療效的金標準，因為OS既是有效性指標，也是反映藥物安全性的指標，是有效性與安全性疊加的結果。
ORR獲益的意義
很多癌癥患者的后線治療，無手術機會，歷經(jīng)多次化療，也是由于這部分患者，大部分傳統(tǒng)藥物已經(jīng)耐藥，效果差，治療需求極為急迫，如果不考慮長生存獲益，有藥物能實現(xiàn)高效縮瘤，也能改善生活質量，有現(xiàn)實的臨床意義。比如復發(fā)的淋巴結腫大壓迫到神經(jīng)、肌肉、靜脈，引起疼痛，回流障礙，淋巴結縮小之后患者疼痛癥狀明顯緩解，腫脹好轉。
GY005的生存曲線
從GY005研究的PFS以及OS的生存曲線上看，PFS曲線在兩年前，OS在1年前，三條曲線基本上能分開，表明不同的試驗組有生存差異，也表面這段時間ORR的提高發(fā)揮了作用，但隨著隨訪時間延長，三條曲線重合，失去生存差異，提示ORR的提高并不是持續(xù)性的，未轉化生存獲益。
來源：38度醫(yī)
責編：YuTing
