卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤（malignant ovarian germ cell tumor,MOGCT）僅占所有卵巢惡性腫瘤的1%~5%，多發(fā)生于幼童和40歲以下年輕女性［1-2］。MOGCT主要組織病理類(lèi)型包括未成熟畸胎瘤（immature teratoma,IT），卵黃囊瘤（Yolk Sac Tumor,YST），無(wú)性細(xì)胞瘤（dysgerminoma,DG），胚胎癌（embryonal carcinoma,EC），非妊娠相關(guān)性絨癌（non-gestational choriocarcinoma）和混合性生殖細(xì)胞腫瘤（mixed GCTs）。
MOGCT起病通常為早期，多累及一側(cè)附件，較少雙側(cè)腫瘤，大多數(shù)MOGCT對(duì)化療極其敏感，因而年輕女性患者通?？梢試L試保留生育功能。70年代后期，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療使惡性生殖細(xì)胞腫瘤的治愈率大幅提升，MOGCT的5年生存率可高達(dá)95%［1］，這些年輕的腫瘤患者得以長(zhǎng)期存活。隨后，研究者們逐漸認(rèn)識(shí)到化療的副反應(yīng)及其對(duì)遠(yuǎn)期生存的影響，美國(guó)的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，在長(zhǎng)期存活的年輕腫瘤患者中，睪丸腫瘤幸存者40年累積死亡率可高達(dá)23.3%，顯著高于同年齡人群，其中12%是非腫瘤相關(guān)因素直接導(dǎo)致的死亡（SEER Cancer Statics Review:https://seer.cancer.gov/csr/）。因此，在保證腫瘤治療效果的前提下，對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，減少化療藥物及療程從而降低毒副反應(yīng)和遠(yuǎn)期影響，為這些年輕的腫瘤患者提供長(zhǎng)期的醫(yī)療服務(wù)和全生命周期支持，是當(dāng)代MOGCT診治工作的重點(diǎn)。
MOGCT患者年齡跨度大，全程管理過(guò)程中不可避免地涉及到兒科、婦科、腫瘤科、生殖醫(yī)學(xué)等不同領(lǐng)域，由于時(shí)間和空間變化的原因，使得不同領(lǐng)域的專(zhuān)家溝通相對(duì)困難，且不同領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)本病治療理念存在差異，加之本病發(fā)病率相對(duì)低，目前我國(guó)尚無(wú)針對(duì)MOGCT診療的指南或共識(shí)。因此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)婦科腫瘤學(xué)組組織專(zhuān)家討論并制定《卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤臨床診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2024年版）》，旨在進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)MOGCT的臨床診治與長(zhǎng)期管理，改善患者預(yù)后，提高長(zhǎng)期生活質(zhì)量。
1 定義及流行病學(xué)
MOGCT是除上皮性腫瘤外第二常見(jiàn)的卵巢惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)年發(fā)病率為3.7/1000000［2］，通常發(fā)病年齡較年輕。WHO對(duì)年輕成人（Adolescents and young adults,AYA）的定義是小于等于39歲。MOGCT在所有AYA卵巢惡性腫瘤中高達(dá)80%［3］。
2 診斷及病理學(xué)特征
MOGCT的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為腹痛、腹脹，閉經(jīng)和（或）第二性征不發(fā)育等。除了部分無(wú)性細(xì)胞瘤，大多數(shù)MOGCT為Ⅰ期局限于一側(cè)卵巢，如腫瘤破裂，易發(fā)生盆腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，且進(jìn)展迅速。術(shù)前影像學(xué)檢查包括盆腔超聲、腹盆腔CT、胸片，如條件允許可考慮PET/CT檢查及血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，包括AFP、β-hCG、NSE、LDH、CA125、CA199。血清AFP和β-hCG分別是卵黃囊瘤和絨癌特異性的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)診斷及治療效果評(píng)估和隨訪(fǎng)均有重要參考意義。
病理診斷方面，目前認(rèn)為具有原始生殖細(xì)胞或胚外成分是MOGCT的重要標(biāo)志。另外，一些與生殖細(xì)胞有關(guān)的惡性腫瘤性疾病，如鱗癌、腺癌以及原始神經(jīng)外胚層腫瘤等，極為罕見(jiàn)，不在本共識(shí)中討論。以下按照2020年WHO女性生殖道腫瘤分類(lèi)對(duì)不同病理類(lèi)型MOGCT進(jìn)行闡述［4］。
2.1 無(wú)性細(xì)胞瘤
是最常見(jiàn)的MOGCT，和精原細(xì)胞同源，發(fā)生率占卵巢惡性腫瘤的1%［5］。約20%的患者腫瘤為雙側(cè)性。大多數(shù)患者可能有LDH的升高，且與腫瘤大小正相關(guān)。腫瘤多為實(shí)性，表面常呈結(jié)節(jié)狀或腦回狀。鏡下:腫瘤由典型的圓形或多邊形細(xì)胞構(gòu)成，呈片狀或巢狀排列，腫瘤細(xì)胞團(tuán)之間有較薄的纖維間質(zhì)分隔。約5%的無(wú)性細(xì)胞瘤鏡下可偶見(jiàn)有滋養(yǎng)細(xì)胞的分化，但除血中β-HCG增高者外，一般對(duì)預(yù)后并無(wú)影響。免疫組化染色方面SALL4、OCT3/4、CD117、D2-40陽(yáng)性，EMA、GPC3陰性。分子特征方面無(wú)性細(xì)胞瘤可能有等臂染色體12p異常改變，25%~50%的腫瘤存在c-KIT突變［6］。
2.2 卵黃囊瘤
是第二常見(jiàn)的MOGCT，由內(nèi)胚層樣分化的胚外組織（卵黃囊/尿囊）或不成熟的胚體內(nèi)胚層組織（腸、肝）、間充質(zhì)等成分構(gòu)成，以前也稱(chēng)內(nèi)胚竇瘤。臨床上通常伴有血清AFP的升高，腫瘤多為單側(cè)，體積較大，切面質(zhì)軟、灰黃色，常有出血壞死，微囊結(jié)構(gòu)呈蜂窩狀。鏡下：結(jié)構(gòu)多樣，可表現(xiàn)為微小囊狀結(jié)構(gòu)，囊被覆扁平或立方上皮；內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu)，特征性的標(biāo)志是Schiller-Duval小體；實(shí)性結(jié)構(gòu)，幼稚胚胎性實(shí)性上皮團(tuán)索狀；腺泡或腺管樣結(jié)構(gòu)；多囊狀卵黃囊樣結(jié)構(gòu)；間質(zhì)疏松黏液樣結(jié)構(gòu)；乳頭狀結(jié)構(gòu)；大囊狀結(jié)構(gòu)；肝樣結(jié)構(gòu)，似肝癌；原始內(nèi)胚層，似腸型上皮分化。這些結(jié)構(gòu)混合存在，常以2~3種結(jié)構(gòu)為主要成分，但也有少數(shù)病例僅有單一的鏡下結(jié)構(gòu)。免疫組化方面，SALL4、AFP、GPC-3通常陽(yáng)性，如有原始消化系統(tǒng)結(jié)構(gòu)成分，CDX2、HepPar-1、TTF1也可陽(yáng)性。分子特征方面，70%的卵黃囊瘤存在12號(hào)染色體異常，通常為12p等臂染色體［7］。
2.3 未成熟畸胎瘤
畸胎瘤中如具有胚胎性組織成分，則稱(chēng)為未成熟畸胎瘤［8］。胚胎組織成分主要包括原始或胚胎性神經(jīng)外胚層，或分裂活躍的神經(jīng)膠質(zhì)成分。未成熟畸胎瘤的發(fā)病率在卵巢畸胎瘤中占3%，多為單側(cè)，約10%對(duì)側(cè)卵巢同時(shí)或后續(xù)發(fā)生成熟性囊性畸胎瘤［9］。血清學(xué)方面沒(méi)有特異的腫瘤標(biāo)志物，一些未成熟畸胎瘤可能存在不成熟的肝樣成分從而合并輕度的AFP升高，病理診斷時(shí)需注意是否合并卵黃囊瘤成分。腫瘤通常以實(shí)性為主，部分區(qū)域可呈多房囊性表現(xiàn)，可伴有出血、壞死，有成熟成分時(shí)可見(jiàn)毛發(fā)、油脂、牙齒、骨及軟骨等。鏡下腫瘤組織中存在胚胎性的神經(jīng)外胚層成分，包括幼稚的神經(jīng)管上皮和菊形團(tuán)、富于細(xì)胞且核分裂活躍的神經(jīng)膠質(zhì)、膠質(zhì)母或神經(jīng)母細(xì)胞成分。免疫組化方面，SALL4、SOX2、GPC3陽(yáng)性，如果有不成熟的肝樣組織，AFP染色也可能陽(yáng)性。
根據(jù)原始神經(jīng)上皮成分的含量對(duì)未成熟畸胎瘤進(jìn)行分級(jí)，1級(jí)為未成熟神經(jīng)上皮組織病灶1個(gè)/任意低倍視野（4×10）；2級(jí)為2~3個(gè)未成熟神經(jīng)上皮組織病灶/任意低倍視野；3級(jí)為未成熟神經(jīng)上皮組織＞3個(gè)/任意低倍視野。按照二分類(lèi)法，1級(jí)又稱(chēng)為低級(jí)別，2級(jí)和3級(jí)又稱(chēng)為高級(jí)別。未成熟畸胎瘤的級(jí)別對(duì)預(yù)后及治療有重要指導(dǎo)意義。
2.4 胚胎癌
由類(lèi)似胚胎干細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞組成，來(lái)源于原始多能胚胎性組織，既能向胚體又能向胚外結(jié)構(gòu)分化。通常有血清學(xué)AFP和β-hCG的升高。大體上胚胎癌多表現(xiàn)為囊實(shí)性包塊內(nèi)伴出血壞死。鏡下：瘤細(xì)胞呈巢狀或?qū)嵭云瑺钆帕?，可?jiàn)腺樣裂隙或乳頭狀結(jié)構(gòu)。細(xì)胞呈明顯多形性，胞質(zhì)嗜雙染，核大、位于中央，染色質(zhì)呈泡狀，含有一個(gè)或多個(gè)核仁，核分裂象常見(jiàn)。但是，單純的胚胎癌非常罕見(jiàn)，多為混合性生殖細(xì)胞腫瘤的一種組分，當(dāng)出現(xiàn)其他生殖細(xì)胞腫瘤成分時(shí)，則屬于混合性生殖細(xì)胞腫瘤。
2.5 非妊娠性絨癌
該腫瘤極為罕見(jiàn)，與妊娠無(wú)關(guān)，由源自生殖細(xì)胞的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞增生而形成。近一半的患者可表現(xiàn)為性早熟，血清學(xué)檢查β-hCG通常升高。腫瘤通常較大、實(shí)性，出血壞死通常較明顯。鏡下：可見(jiàn)單核的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和（或）多核的合體滋養(yǎng)細(xì)胞，后者免疫組化呈現(xiàn)特異的HCG染色陽(yáng)性。短串聯(lián)重復(fù)序列（short tandem repeat,STR）檢測(cè)可用于鑒別是否為妊娠相關(guān)的絨癌。
2.6 混合性生殖細(xì)胞腫瘤
出現(xiàn)兩種或以上惡性生殖細(xì)胞腫瘤成分時(shí)稱(chēng)為混合性生殖細(xì)胞腫瘤。各組分比例沒(méi)有明確規(guī)定，但如果未成熟畸胎瘤合并的卵黃囊瘤或胚胎癌成分超過(guò)3mm，則認(rèn)為是混合生殖細(xì)胞腫瘤。
問(wèn)題1：什么情況需考慮MOGCT?
推薦意見(jiàn)：兒童和AYA患者，存在卵巢來(lái)源囊實(shí)性腫物時(shí)需警惕MOGCT（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
問(wèn)題2：應(yīng)進(jìn)行何種檢查輔助診斷MOGCT?
推薦意見(jiàn)：建議完善血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物檢查，包括AFP、LDH、β-hCG、NSE、CA125、CA199、SCC。特異性腫瘤標(biāo)志物升高對(duì)術(shù)前診斷有明確的提示意義，如AFP、β-hCG、LDH升高，提示MOGCT可能，其中LDH明顯升高提示無(wú)性細(xì)胞瘤可能，AFP明顯升高提示存在卵黃囊瘤成分，β-hCG升高存在有胚胎癌和絨癌成分（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
影像學(xué)方面建議進(jìn)行全身的評(píng)估，推薦完善胸腹盆增強(qiáng)CT，如有條件可進(jìn)行PET/CT，尤其對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大的患者，全身影像學(xué)評(píng)估對(duì)手術(shù)時(shí)機(jī)和范圍等決策有重要的意義。對(duì)于β-hCG升高的患者，如存在肺轉(zhuǎn)移需注意評(píng)估顱腦轉(zhuǎn)移，建議完善頭顱核磁（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：A）。
問(wèn)題3：不同病理類(lèi)型的MOGCT免疫組化方面有何特點(diǎn)?
推薦意見(jiàn)：建議進(jìn)行免疫組化染色輔助診斷，包括SALL4、OCT3/4、D2-40、CD117、SOX2、CD30、PLAP、Glypican3、AFP、HCG等。具體免疫組化特點(diǎn)見(jiàn)表1。除絨癌以外幾乎所有MOGCT免疫組化中SALL4均為陽(yáng)性或部分陽(yáng)性，因此SALL4是與卵巢其他惡性腫瘤鑒別的重要標(biāo)志物之一（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
3 分期和危險(xiǎn)分層
目前MOGCT沒(méi)有獨(dú)立的分期標(biāo)準(zhǔn)，按照國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）卵巢上皮性癌的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期［3］。影響預(yù)后的主要因素包括年齡、病理類(lèi)型、期別、手術(shù)切凈程度等。歐洲非卵巢上皮性腫瘤指南提出＞45歲是MOGCT的危險(xiǎn)因素［3］，惡性生殖細(xì)胞國(guó)際聯(lián)盟（Malignant Germ Cell International Consortium,MaGIC）對(duì)兒童青少年生殖細(xì)胞腫瘤更加細(xì)化分析，認(rèn)為起病年齡≥11歲是預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素［10］。病理方面，無(wú)性細(xì)胞瘤的預(yù)后最好，混合生殖細(xì)胞腫瘤的預(yù)后較差，未成熟畸胎瘤如出現(xiàn)體層惡變預(yù)后極差［10］。不同病理類(lèi)型的MOGCT腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)不同，以無(wú)性細(xì)胞瘤作為參考基線(xiàn)，未成熟畸胎瘤的復(fù)發(fā)進(jìn)展相對(duì)危險(xiǎn)度（HR）為3.15，卵黃囊瘤HR為5.56，混合生殖細(xì)胞腫瘤HR為10，原始神經(jīng)外胚層腫瘤HR為26［11］。
由于MOGCT具有較高的異質(zhì)性，預(yù)后也不盡相同，因而根據(jù)腫瘤危險(xiǎn)度進(jìn)行分層治療的策略，減少低危患者的過(guò)度化療，充分治療高危患者降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)保護(hù)年輕女性患者的器官功能、改善腫瘤預(yù)后，都有重要意義。MOGCT的預(yù)后分層主要借鑒于國(guó)際生殖細(xì)胞癌協(xié)作組對(duì)睪丸生殖細(xì)胞腫瘤預(yù)后分層（International Germ Cell Cancer Collaborative Group，IGCCCG），在此基礎(chǔ)上美國(guó)的Memorial Sloan Kettering癌癥中心（MSKCC）提出了女性的危險(xiǎn)分層（modified IGCCCG,mIGCCCG）［12］，將需要化療的女性生殖系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤分為三類(lèi)（表2），MSKCC的數(shù)據(jù)低中高危型的3年P(guān)FS分別為88%、78%、31%，3年OS分別為91%、80%、50%［13］。后續(xù)其他組織的驗(yàn)證性回顧分析也顯示該分層可較好地區(qū)分患者預(yù)后，因而mIGCCCG也得到了大部分醫(yī)療組織認(rèn)可和使用，NCCN指南目前的推薦意見(jiàn)也按該分層，建議對(duì)低?；颊哌M(jìn)行3程術(shù)后輔助化療，中高危4程化療［14］。
問(wèn)題4：如何對(duì)MOGCT進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估?
推薦意見(jiàn)：建議參考mIGCCCG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行患者的危險(xiǎn)分層，并采取相應(yīng)的輔助治療策略（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
4 治療策略
MOGCT治療的總體原則是，手術(shù)切除所有病灶，盡可能保留生育功能，及時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后化療。治療前，應(yīng)向患者和（或）監(jiān)護(hù)人充分知情，告知治療方式、預(yù)期效果、治療導(dǎo)致的短期和長(zhǎng)期毒性，以及總體預(yù)后情況。
4.1 早期MOGCT的治療
約60%~70%的MOGCT診斷時(shí)為Ⅰ期病變，腫瘤局限于一側(cè)卵巢，通常預(yù)后較好［9］。對(duì)于兒童及AYA患者，局限于一側(cè)卵巢的生殖細(xì)胞腫瘤，應(yīng)進(jìn)行保留生育功能的手術(shù)，影像學(xué)沒(méi)有提示淋巴結(jié)腫大可不行分期手術(shù)，術(shù)后根據(jù)病理和危險(xiǎn)分層情況進(jìn)行相應(yīng)的輔助治療。40歲以上患者，如無(wú)生育要求，可按卵巢上皮性癌行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后輔助化療。
4.1.1早期MOGCT的手術(shù)治療
以往的MOGCT分期手術(shù)是按照卵巢上皮性癌的手術(shù)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。目前越來(lái)越多的觀點(diǎn)認(rèn)為，早期MOGCT不需要進(jìn)行大網(wǎng)膜切除和淋巴結(jié)清掃。意大利的MITO-9研究［15］和大樣本的數(shù)據(jù)庫(kù)研究［16］表明,未進(jìn)行大網(wǎng)膜切除和淋巴結(jié)清掃的不完全分期患者，復(fù)發(fā)率略高，但總生存沒(méi)有差別。橫斷面研究也顯示，臨床上治療年輕的MOGCT患者時(shí)，更傾向于不再進(jìn)行全面的手術(shù)分期，兒童腫瘤協(xié)作組的MOGCT患者97%未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，59%未進(jìn)行對(duì)側(cè)卵巢活檢，36%未進(jìn)行大網(wǎng)膜切除，這些患者的6年總生存率為93%~98%；而切下的淋巴結(jié)或大網(wǎng)膜的病理標(biāo)本檢查中，大體檢查淋巴結(jié)或大網(wǎng)膜如無(wú)明顯腫大或可疑病灶，在鏡下病理檢查亦未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶［17］。因而，目前臨床上對(duì)于年輕的MOGCT患者的初治手術(shù)治療，如術(shù)中檢查確定無(wú)卵巢外轉(zhuǎn)移，可以不進(jìn)行大網(wǎng)膜切除和淋巴結(jié)清掃，對(duì)側(cè)卵巢如外觀正常亦可不進(jìn)行活檢［9］。手術(shù)入路建議傳統(tǒng)的開(kāi)腹方式，完整切除患側(cè)附件，嚴(yán)格避免手術(shù)中破裂導(dǎo)致的腹腔種植。目前缺乏微創(chuàng)手術(shù)對(duì)MOGCT預(yù)后影響的相關(guān)研究，由于微創(chuàng)手術(shù)腫瘤破裂腹腔內(nèi)種植播散的可能性較高，如術(shù)前高度可疑為MOGCT，通常不建議腹腔鏡入路手術(shù)。如進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)生實(shí)施，注意無(wú)瘤原則，完整切除患側(cè)附件，并置于標(biāo)本袋取出［9］。
對(duì)于術(shù)前未懷疑MOGCT并已行病灶剔除手術(shù)或附件切除術(shù)的患者，術(shù)后病理診斷為MOGCT后是否進(jìn)行二次手術(shù)有爭(zhēng)議。對(duì)于病灶剔除或可能存在殘留病灶的患者，二次手術(shù)有助于清除所有病灶，但由于大部分MOGCT對(duì)化療反應(yīng)良好，因此總體生存并無(wú)明顯差異［12］，故二次手術(shù)的意義仍有待探究。目前NCCN指南建議，對(duì)于病灶剔除后病理證實(shí)為MOGCT的患者，需按照病理類(lèi)型和是否有殘留病灶及轉(zhuǎn)移進(jìn)行綜合決策，對(duì)于無(wú)性細(xì)胞瘤和I級(jí)的未成熟畸胎瘤，完善影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)均為陰性者，可考慮隨診；如為其他病理類(lèi)型，術(shù)后影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物均為陰性，可以不進(jìn)行全面分期而直接化療；而對(duì)于影像學(xué)可疑腫瘤殘留或腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性的患者，建議全面分期后進(jìn)行規(guī)范的化療［14］。對(duì)于含有卵黃囊瘤或胚胎癌等高危病理類(lèi)型的患者，應(yīng)盡快進(jìn)行二次手術(shù)以便完成全面的手術(shù)病理分期。但臨床實(shí)踐中，由于二次手術(shù)可能難以及時(shí)進(jìn)行，可考慮先行一程化療后再進(jìn)行二次手術(shù)。
問(wèn)題5：臨床高度可疑MOGCT患者，影像學(xué)評(píng)估后考慮為局限于卵巢的病變，建議何種手術(shù)治療?
推薦意見(jiàn)：臨床早期的MOGCT手術(shù)治療建議進(jìn)行開(kāi)腹保留生育功能的手術(shù)治療，腹腔鏡手術(shù)的安全性尚無(wú)明確證據(jù)。手術(shù)范圍包括腫瘤側(cè)附件的完整切除、腹水細(xì)胞學(xué)、腹膜多點(diǎn)活檢、可疑病灶切除，不必要進(jìn)行大網(wǎng)膜切除、盆腹腔淋巴結(jié)清掃和對(duì)側(cè)外觀正常卵巢活檢，大網(wǎng)膜活檢的意義尚不明確。對(duì)于40歲以上無(wú)生育要求和非育齡期的女性，充分知情后，可按照卵巢上皮性癌進(jìn)行分期手術(shù)，包括切除全子宮雙附件、大網(wǎng)膜，淋巴結(jié)清掃以及腹膜多點(diǎn)活檢（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
問(wèn)題6：患者已進(jìn)行卵巢病灶剔除或一側(cè)附件切除手術(shù)，術(shù)后病理診斷為MOGCT，是否需要再次手術(shù)分期?
推薦意見(jiàn)：首先進(jìn)行影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。影像學(xué)建議完善胸腹盆增強(qiáng)CT，有條件可行PET/CT，腫瘤標(biāo)志物至少包含AFP、LDH和HCG定量測(cè)定。根據(jù)病理類(lèi)型采取的策略不同（圖1），主要分兩種情況：
（1）無(wú)性細(xì)胞瘤和1級(jí)未成熟畸胎瘤，影像學(xué)如無(wú)腫瘤病灶殘留且腫瘤標(biāo)志物陰性，可隨診觀察；如任一或均陽(yáng)性建議再分期手術(shù)，決定后續(xù)治療；
（2）除無(wú)性細(xì)胞瘤和1級(jí)未成熟畸胎瘤之外的MOGCT病理類(lèi)型，如影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物均（-），對(duì)于2/3級(jí)未成熟畸胎瘤，可考慮充分知情積極隨診，成人患者也可考慮直接輔助化療，其他含有高危病理類(lèi)型如卵黃囊瘤、胚胎癌、絨癌等成分時(shí)，可直接行輔助化療，或再分期后輔助化療；如影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物任一或均陽(yáng)性，建議盡快行再分期手術(shù)，如手術(shù)不能馬上進(jìn)行，或已發(fā)生轉(zhuǎn)移不能切凈，可考慮先行新輔助化療，再進(jìn)行二次手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)輔助化療（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
4.1.2 早期MOGCT的術(shù)后輔助治療
對(duì)于完成分期手術(shù)為I期并且低危的患者，包括I期的無(wú)性細(xì)胞瘤、1級(jí)的未成熟畸胎瘤，術(shù)后可以不進(jìn)行輔助治療，采取定期隨診復(fù)查策略［9］。在兒童未成熟畸胎瘤患者對(duì)化療相對(duì)不敏感，權(quán)衡利弊建議對(duì)于I期未成熟畸胎瘤的兒童患者，不進(jìn)行術(shù)后化療，而是積極隨診（active surveillance）［18］。成人早期未成熟畸胎瘤是否化療的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究COG-AGCT1531（NCT03067181）正在進(jìn)行中，不化療患者積極隨診的方式見(jiàn)表3。北京協(xié)和醫(yī)院對(duì)于未成熟畸胎瘤積極隨診患者預(yù)后研究表明，Ⅰ期2/3級(jí)畸胎瘤積極隨診的復(fù)發(fā)率與接受化療的患者相仿［19］。
對(duì)于其他除上述情況外的早期MOGCT患者，建議術(shù)后進(jìn)行輔助化療。惡性生殖細(xì)胞腫瘤的藥物治療主要是含鉑方案的多藥聯(lián)合化療［3］。1974年腫瘤內(nèi)科醫(yī)生Lawrence Einhorn在治療男性晚期睪丸生殖細(xì)胞腫瘤中使用含順鉑方案的聯(lián)合化療，即順鉑+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素（PVB）方案，超過(guò)70%的患者獲得了臨床緩解，自此惡性生殖細(xì)胞腫瘤治愈成為可能［20］。20世紀(jì)80年代，Stephen Williams醫(yī)生使用依托泊苷替代長(zhǎng)春新堿，即BEP方案，也取得了很好的療效。藥物副反應(yīng)方面BEP方案更低更可控［21］。自此，BEP方案成為惡性生殖細(xì)胞腫瘤的一線(xiàn)聯(lián)合化療方案，40年來(lái)除了劑量上的調(diào)整，這一方案至今仍未被其他藥物取代。目前的標(biāo)準(zhǔn)劑量及用法為，靜脈輸注順鉑20mg/m2第1~5天，依托泊苷100mg/m2第1~5天，靜脈注射或肌肉注射博萊霉素30U第2、9、16天，每21天為一個(gè)周期。其中博萊霉素的使用需要重點(diǎn)關(guān)注，對(duì)于兒童，博萊霉素可按照15U/m2進(jìn)行計(jì)算，每次用量不超過(guò)30U，使用期間需監(jiān)測(cè)肺功能，主要應(yīng)監(jiān)測(cè)肺總量（TLC），記錄博萊霉素的累積劑量，＜300mg時(shí)發(fā)生博萊霉素相關(guān)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)＜5%，而超過(guò)400mg時(shí)發(fā)生肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)＞20%，故通常認(rèn)為不應(yīng)該超過(guò)400mg（現(xiàn)在使用單位IU）［22］?；熯^(guò)程中出現(xiàn)肺功能下降超過(guò)20%或肺炎等并發(fā)癥，應(yīng)及時(shí)停藥并與呼吸科醫(yī)師共同診治。
化療療程方面，根據(jù)mIGCCCG分層，除了無(wú)性細(xì)胞瘤可以進(jìn)行不含博萊霉素的PE方案化療，其他類(lèi)型的生殖細(xì)胞腫瘤都推薦進(jìn)行BEP方案化療。對(duì)中低?；颊哌M(jìn)行3程的BEP方案化療，對(duì)高危的患者進(jìn)行4程BEP方案化療。標(biāo)準(zhǔn)化療結(jié)束后需進(jìn)行影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物的評(píng)估，如果均陰性，則進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，如腫瘤標(biāo)志物仍不正常/影像學(xué)仍有病灶，則考慮為腫瘤未控，改為二線(xiàn)TIP方案化療或大劑量化療及骨髓干細(xì)胞移植，詳見(jiàn)后文難治性或復(fù)發(fā)性MOGCT的治療部分。
問(wèn)題7：全面分期術(shù)后，什么情況可以不進(jìn)行輔助化療?
推薦意見(jiàn)：對(duì)于Ⅰ期的無(wú)性細(xì)胞瘤和Ⅰ期1級(jí)的未成熟畸胎瘤，目前普遍認(rèn)可的意見(jiàn)是觀察隨診（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：A）。對(duì)于Ⅰ期不論何種級(jí)別的未成熟畸胎瘤的青少年患者，在充分知情同意下可進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)、積極隨診（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
4.2 晚期/難治性及復(fù)發(fā)性MOGCT的治療
4.2.1 晚期MOGCT的治療
晚期的年輕患者，如果有一側(cè)卵巢外觀正常，仍可考慮實(shí)施保留生育功能的手術(shù)［3］。手術(shù)的目標(biāo)是滿(mǎn)意的腫瘤細(xì)胞減滅，但是術(shù)后盡快開(kāi)始化療同樣重要［9］。新輔助化療后實(shí)施中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)適用于腫瘤生長(zhǎng)迅速、腫瘤負(fù)荷大，合并胸水、腹水、低蛋白血癥等情況，或者呼吸循環(huán)不穩(wěn)定、無(wú)法耐受麻醉的極高危及急重癥且對(duì)化療敏感的MOGCT患者，直接進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)可能會(huì)造成嚴(yán)重的并發(fā)癥?？上冗M(jìn)行BEP方案（或者順鉑/依托泊苷兩藥聯(lián)合）的新輔助化療，積極糾正患者一般情況后盡快進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。臨床研究結(jié)果表明，新輔助化療加中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與直接進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相比，患者的腫瘤生存方面無(wú)明顯差異，而副損傷顯著減少，尤其是嚴(yán)重的Ⅳ、Ⅴ級(jí)并發(fā)癥［23］。但是，對(duì)于化療相對(duì)不敏感的未成熟畸胎瘤，則應(yīng)盡量直接進(jìn)行減滅手術(shù)治療。因此，晚期MOGCT患者的治療決策還需根據(jù)患者狀況、腫瘤類(lèi)型和負(fù)荷情況進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估和制定。
晚期MOGCT患者，除無(wú)性細(xì)胞瘤，基本都屬于中、高危組，術(shù)后應(yīng)進(jìn)行3~4個(gè)療程的BEP方案化療。而對(duì)于危險(xiǎn)程度高、復(fù)發(fā)可能大的患者，尤其是2程化療后腫瘤標(biāo)志物還未降至正常的，屬于難治性MOGCT，可考慮停用博萊霉素或減量的基礎(chǔ)上增加療程數(shù)，或改為挽救方案化療，推薦TIP方案（靜脈輸注紫杉醇250mg/m2第1天，異環(huán)磷酰胺1500mg/m2第2~5天，聯(lián)合美司鈉解救，順鉑25mg/m2第2~5天，每21天為一周期），或VIP方案(依托泊苷/異環(huán)磷酰胺/順鉑)［3,9］，臨床上通常在血清腫瘤標(biāo)志物降至正常后再進(jìn)行2程化療鞏固。
問(wèn)題8：晚期MOGCT患者首選的治療方式是什么?
推薦意見(jiàn)：對(duì)于能耐受手術(shù)并可切凈的患者，應(yīng)盡快直接進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后盡快進(jìn)行輔助化療（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：A）。
問(wèn)題9：晚期MOGCT患者什么情況可以進(jìn)行新輔助化療+中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)?
推薦意見(jiàn)：MOGCT通常不建議新輔助化療，但對(duì)于初治的晚期卵黃囊瘤或胚胎癌患者，腫瘤生長(zhǎng)迅速腫瘤負(fù)荷大，發(fā)生胸水、腹水、低蛋白血癥情況，或者呼吸循環(huán)不穩(wěn)定無(wú)法耐受麻醉，無(wú)法耐受直接進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，手術(shù)打擊可能會(huì)造成嚴(yán)重的并發(fā)癥，可以考慮新輔助化療。療程數(shù)應(yīng)根據(jù)患者的一般情況進(jìn)行再評(píng)估，有條件進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)時(shí)應(yīng)盡早行手術(shù)。新輔助化療藥物可以選擇依托泊苷聯(lián)合順鉑兩藥聯(lián)合化療以減少肺部毒性，術(shù)后再接受標(biāo)準(zhǔn)的BEP聯(lián)合化療（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
4.2.2 MOGCT復(fù)發(fā)后的治療
MOGCT的患者經(jīng)過(guò)規(guī)范治療是有望治愈的。對(duì)于復(fù)發(fā)性MOGCT的治療仍然要以治愈為目標(biāo)，包括手術(shù)、常規(guī)劑量化療和大劑量化療（HDCT）聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植。具有手術(shù)條件的患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行減瘤手術(shù)并努力切凈?；煼矫嫱ǔ２捎妹绹?guó)印第安納大學(xué)關(guān)于復(fù)發(fā)性睪丸癌挽救治療經(jīng)驗(yàn)［24］。其中常規(guī)劑量化療方案推薦使用TIP方案，其他方案可以考慮使用VIP方案（靜脈輸注依托泊苷100mg/m2第1~5天，異環(huán)磷酰胺1200mg/m2第1~5天，聯(lián)合美司鈉解救，順鉑20mg/m2 IV第1~5天，每21天為一周期）或VeIP方案（靜脈注射長(zhǎng)春辛堿0.11mg/kg第1~2天，靜脈輸注異環(huán)磷酰胺1200mg/m2第1~5天，聯(lián)合美司鈉解救，順鉑20mg/m2 IV第1~5天，每21天為一周期）。對(duì)于常規(guī)劑量化療效果不佳的患者，可以考慮HDCT后骨髓干細(xì)胞移植。目前睪丸生殖細(xì)胞腫瘤HDCT方案有多種，包括卡鉑/依托泊苷（在外周干細(xì)胞輸注2個(gè)周期前的第5、4天和3天靜脈輸注卡鉑700mg/m2，依托泊苷750mg/m2）或TI-CE（第1天 24h內(nèi)靜脈輸注紫杉醇200mg/m2，第2~4天異環(huán)磷酰胺2000mg/m2，聯(lián)合美司鈉解救，每14天一程，進(jìn)行2程，隨后第1~3天靜脈輸注卡鉑AUC 7~8，依托泊苷400mg/m2，每14~21天進(jìn)行一次外周干細(xì)胞輸注，共3個(gè)周期）。目前關(guān)于復(fù)發(fā)性睪丸癌二線(xiàn)治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究TIGER（NCT02375204）顯示，比較常規(guī)劑量化療方案TIP與HDCT（TI-CE方案）后骨髓干細(xì)胞移植，HDCT的緩解率較常規(guī)劑量化療方案更高（5年總生存53% vs 41%，P＜0.001）［25］。但由于骨髓移植需要機(jī)構(gòu)具有相應(yīng)的條件，加之復(fù)發(fā)難治性MOGCT更為罕見(jiàn)，美國(guó)報(bào)道的女性復(fù)發(fā)性生殖細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者進(jìn)行HDCT及骨髓干細(xì)胞移植僅數(shù)十例［26］，我國(guó)這方面治療開(kāi)展的也極其有限。
問(wèn)題10：復(fù)發(fā)難治性MOGCT患者應(yīng)如何治療?
推薦意見(jiàn)：復(fù)發(fā)性卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤治療非常棘手，但有一定的治愈機(jī)會(huì)，建議在充分減瘤基礎(chǔ)上進(jìn)行化療，對(duì)于初治不規(guī)范導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，尤其是未經(jīng)BEP方案化療的患者，可以考慮標(biāo)準(zhǔn)BEP化療方案；如曾經(jīng)規(guī)范BEP化療的患者，可考慮二線(xiàn)TIP方案的化療。對(duì)于復(fù)發(fā)難治性MOGCT，可考慮HDCT加骨髓干細(xì)胞移植（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ，專(zhuān)家共識(shí)度：B）。
5 MOGCT治療中的女性生育力保護(hù)問(wèn)題
隨著對(duì)MOGCT保育治療認(rèn)識(shí)的不斷深入和推廣，年輕患者的保育治療得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。關(guān)于MOGCT的回顧性隊(duì)列研究顯示，保育患者50%~92.7%月經(jīng)可以正常來(lái)潮，治愈后成功妊娠率為23.2%~45.3%［27-29］，仍有提升的空間。雖然近年來(lái)研究者們?cè)跍p少化療副損傷等方面做出了諸多努力，對(duì)于女性腫瘤患者生育力保護(hù)，臨床上主要有三種方式，分別為冷凍卵子/受精卵、冷凍卵巢組織和化療過(guò)程中使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）類(lèi)藥物［30］。
目前尚無(wú)針對(duì)MOGCT卵巢功能保護(hù)的指南推薦意見(jiàn)，對(duì)于不同年齡段的患者，可采取的方式略有不同［31］。冷凍卵子和凍胚都需要時(shí)間周期獲取卵子，另外在我國(guó)凍胚需要法律認(rèn)可的婚姻下才可進(jìn)行，因此不適用于MOGCT患者，尤其是需要盡快進(jìn)行化療的患者。冷凍卵巢尤其適于青春期前又需要盡快化療的患者，優(yōu)點(diǎn)是腫瘤手術(shù)過(guò)程中就可以進(jìn)行，腫瘤治愈5年后進(jìn)行自體冷凍卵巢再移植，研究報(bào)道超過(guò)95%的患者卵巢功能可恢復(fù)，功能持續(xù)7年以上，已有超過(guò)130余例患者成功妊娠［30］。因此美國(guó)腫瘤醫(yī)師協(xié)會(huì)將卵巢冷凍作為年輕腫瘤患者生育力保護(hù)的主要推薦治療［31］。但是對(duì)于卵巢腫瘤的患者，需要特別注意冷凍的卵巢應(yīng)除外腫瘤受累的問(wèn)題，以避免再移植時(shí)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和播散。臨床上尚無(wú)確切的證據(jù)證明卵巢癌患者冷凍卵巢和再移植的安全性，在我國(guó)由于保存問(wèn)題等多方面因素，目前這種保育方式暫時(shí)難以在臨床上廣泛開(kāi)展。
對(duì)于青春期后的年輕女性，化療期間可以使用GnRH-a抑制卵巢的功能，從而降低化療對(duì)卵巢細(xì)胞的殺傷，但是該治療的效果仍存在爭(zhēng)議［31］。目前主要在乳腺癌領(lǐng)域有高級(jí)別的證據(jù)表明GnRH-a可有效地降低化療對(duì)患者卵巢功能的影響，降低卵巢早衰的發(fā)生率［32］。治療方式從第一個(gè)周期化療前1~2周至最后一個(gè)周期化療后4周，每28天注射一次GnRH-a，化療結(jié)束后1年評(píng)估卵巢功能，乳腺癌中使用和不使用GnRH-a組卵巢早衰發(fā)生率分別為10.3%和44.5%［32］。雖然MOGCT中尚無(wú)確切數(shù)據(jù)支持，但短期GnRH-a治療的副反應(yīng)可控，且治療過(guò)程中患者閉經(jīng)，可以減少化療過(guò)程中血小板降低導(dǎo)致的月經(jīng)量大及過(guò)度失血，因此可以向患者充分知情告知利弊后推薦使用。
雖然MOGCT的保育治療已取得長(zhǎng)足的進(jìn)展，有關(guān)生殖功能和生育潛力的證據(jù)仍較匱乏，尤其是對(duì)于這些青少年腫瘤幸存者的遠(yuǎn)期婚姻、家庭、社會(huì)等實(shí)際問(wèn)題研究不足。由于短期內(nèi)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是最高的，妊娠建議推遲至治療結(jié)束后2年［9］。腫瘤醫(yī)生應(yīng)充分知情，告知保育后可能的月經(jīng)、生育相關(guān)情況，開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，必要時(shí)請(qǐng)輔助生殖醫(yī)師協(xié)助診治和共同管理，盡量提供關(guān)于生育相關(guān)的支持。
問(wèn)題11：MOGCT患者化療時(shí)如何進(jìn)行卵巢功能的保護(hù)?
推薦意見(jiàn)：MOGCT任何期別的患者都可以進(jìn)行保留生育功能的治療，治療前應(yīng)向患者和家屬充分知情。對(duì)于需要進(jìn)行化療的患者，建議根據(jù)患者的年齡進(jìn)行卵巢功能保護(hù)的處理。對(duì)于青春期前的女孩，有條件的機(jī)構(gòu)可以考慮卵巢組織凍存和再移植。對(duì)于青春期后的年輕女性，如不考慮卵巢組織凍存，可以充分知情后在化療過(guò)程中進(jìn)行GnRH-a抑制卵巢功能的治療（證據(jù)等級(jí)：I，專(zhuān)家共識(shí)度：A）。
總結(jié)
惡性生殖細(xì)胞腫瘤曾經(jīng)是惡性程度高、死亡率高的癌癥之一，70年代開(kāi)始隨著手術(shù)、化療等治療手段的研究改進(jìn)，該腫瘤的治療已經(jīng)取得了很好的效果，且多數(shù)患者在腫瘤治愈的同時(shí)可以保留生育功能。近年來(lái)，國(guó)際國(guó)內(nèi)針對(duì)女性惡性生殖細(xì)胞腫瘤的臨床研究主要集中在分層診療，減少化療毒副反應(yīng)，改善近期和遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。
MOGCT具有其特殊性，容易發(fā)生腹腔內(nèi)播散種植，因此MOGCT的治療仍充滿(mǎn)了挑戰(zhàn)，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)作，包括婦科腫瘤手術(shù)、兒科醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科、病理科、放射科、生殖醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，以及心理社會(huì)學(xué)團(tuán)體的綜合管理和長(zhǎng)期支持。通過(guò)多學(xué)科的協(xié)同努力，我們希望能夠?qū)崿F(xiàn)MOGCT的治愈，同時(shí)盡量減少治療導(dǎo)致的副損傷，為患者提供全生命周期的服務(wù)。
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文章來(lái)源：婦產(chǎn)科學(xué)進(jìn)展
責(zé)編：YuTing
