1.背景 更年期綜合征是指在絕經(jīng)前后（45～55歲），因卵巢功能衰退引起性激素波動(dòng)或減少，導(dǎo)致血管舒縮和自主神經(jīng)功能紊亂及精神神經(jīng)異常，出現(xiàn)以月經(jīng)失調(diào)、潮熱、出汗、失眠、情緒異常、骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛等為主要表現(xiàn)的一組癥候群，又稱為“圍絕經(jīng)期綜合征”，中醫(yī)稱為“絕經(jīng)前后諸證”、“經(jīng)斷前后諸證”。其發(fā)病率和嚴(yán)重程度受地理、種族和個(gè)體差異等多種因素影響［1］。據(jù)推測(cè)［2］，至2030年，我國的絕經(jīng)期女性數(shù)量將達(dá)到2.1億，約占全球更年期總?cè)丝诘?/7，其中超過85%的女性可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的更年期癥狀。近年來，我國更年期綜合征的防治取得一定成效，中華醫(yī)學(xué)會(huì)、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)等先后制訂了更年期綜合征相關(guān)診治指南［3-5］。為進(jìn)一步促進(jìn)更年期綜合征中西醫(yī)結(jié)合的規(guī)范診治，降低更年期綜合征的發(fā)病率，減輕近、遠(yuǎn)期不良影響，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)基于較高質(zhì)量的中西醫(yī)結(jié)合臨床研究證據(jù)及臨床應(yīng)用實(shí)踐，采用循證醫(yī)學(xué)方法，組建多學(xué)科團(tuán)隊(duì)制定了《更年期綜合征中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2023年版）》。本指南在國際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)（http：//www.guidelines-registry.org）進(jìn)行注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：IPGRP-2019CN090。 2.制定方法 本指南的研究設(shè)計(jì)與制訂步驟參照2014年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》［6］和2016年出版的《中西醫(yī)結(jié)合診療指南制訂手冊(cè)》［7］，并參考《中醫(yī)婦科常見病診療指南》［8］《中醫(yī)婦科學(xué)》［9］和《24個(gè)專業(yè)92個(gè)病種中醫(yī)診療方案》［10］制訂。 2.1 發(fā)起和支持單位 本指南由中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)發(fā)起，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)立項(xiàng)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北婦幼保健院（湖北省婦幼保健院）牽頭制訂，由蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心/GRADE中國中心提供方法學(xué)支持。 2.2 適用范圍 本指南適用于各級(jí)醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)工作者，包括中西醫(yī)結(jié)合婦科、中醫(yī)婦科、西醫(yī)婦科等學(xué)科的醫(yī)務(wù)工作者。 2.3 臨床問題的遴選和確定 本指南制訂工作組前期通過2輪問卷調(diào)查，收集了共14個(gè)省（市或自治區(qū)）26家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的28份問卷，對(duì)其進(jìn)行整合優(yōu)化后得到22個(gè)臨床問題，根據(jù)問題的重要性排序，最終納入9個(gè)臨床問題。 2.4 證據(jù)的檢索、評(píng)價(jià)和分級(jí) 證據(jù)評(píng)價(jià)組按照“人群、干預(yù)、對(duì)照、結(jié)局和研究設(shè)計(jì)（PICOs）”原則對(duì)9個(gè)臨床問題進(jìn)行解構(gòu)，形成可解答的5個(gè)方面的問題并進(jìn)行證據(jù)檢索與評(píng)價(jià)。檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、CBM、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限均從建庫至2021年10月，并在推薦意見調(diào)查前進(jìn)行補(bǔ)充檢索。完成文獻(xiàn)檢索后，每個(gè)臨床問題均由2位證據(jù)評(píng)價(jià)組成員按照題目、摘要和全文的順序，獨(dú)立逐級(jí)篩選文獻(xiàn)并核對(duì)，如存在分歧則通過討論或咨詢第3方解決。 首先檢索近5年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（包括Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析），并采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)價(jià)工具（A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews，AMSTAR2）對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)［11］。當(dāng)某一臨床問題相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表年份距檢索時(shí)間＞5年或缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)，則對(duì)其進(jìn)行原始研究檢索。本指南優(yōu)先納入近5年發(fā)表在統(tǒng)計(jì)源期刊及以上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（Risk of Bias，ROB）進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)［12］，對(duì)缺少系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究，會(huì)考慮提取研究中關(guān)鍵指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)制訂新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（即數(shù)據(jù)合并）。評(píng)價(jià)過程由2人獨(dú)立完成，若存在分歧則通過討論或咨詢第3方解決。 采用推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（GRADE）方法對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦意見進(jìn)行分級(jí)［13-14］。GRADE證據(jù)質(zhì)量：高（A）：非常確信，真實(shí)效應(yīng)值接近效應(yīng)估計(jì)值；中（B）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值有中等程度的信心，真實(shí)效應(yīng)值有可能接近效應(yīng)估計(jì)值，但仍存在兩者大不相同的可能性；低（C）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值的確信程度有限，真實(shí)效應(yīng)值可能與效應(yīng)估計(jì)值大不相同；極低（D）：對(duì)效應(yīng)估計(jì)值幾乎沒有信心，真實(shí)效應(yīng)值很可能與效應(yīng)估計(jì)值大不相同。推薦強(qiáng)度分為：強(qiáng)（1）：明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利；弱（2）：利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)。對(duì)于缺乏相應(yīng)證據(jù)或僅有較低證據(jù)質(zhì)量，專家強(qiáng)烈建議的推薦意見，本指南以“良好實(shí)踐聲明”呈現(xiàn)（專家共識(shí)度70%以上）［15］。 2.5 指南意見的形成與更新 指南制訂工作組基于納入的證據(jù)，同時(shí)考慮了中國患者的偏好與價(jià)值觀、干預(yù)措施成本和利弊平衡，初步擬出適合我國臨床實(shí)踐的推薦意見，分別于2021年10月18日和2021年10月25日進(jìn)行了兩輪德爾菲法調(diào)查，收集到81條專家意見；于2021年10月29日進(jìn)行了一輪面對(duì)面的指南討論專家會(huì)，進(jìn)一步完善后，最終形成了9個(gè)臨床問題和17條推薦意見；于2022年7月2日召開終審會(huì)完成指南定稿，并送外審。此外，指南工作組將綜合臨床實(shí)踐的需求與證據(jù)產(chǎn)生的進(jìn)展，按照國際指南更新方法對(duì)本指南進(jìn)行更新。 2.6 指南的傳播與實(shí)施 指南發(fā)布后，指南制訂工作組將主要通過以下方式對(duì)指南進(jìn)行傳播和推廣：（1）在相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議進(jìn)行解讀。（2）有計(jì)劃地開展培訓(xùn)，使臨床醫(yī)務(wù)工作者充分了解并正確應(yīng)用本指南。（3）通過媒體進(jìn)行推廣。 3.診斷要點(diǎn) 3.1 癥狀和體征 3.1.1 癥狀 （1）月經(jīng)改變：月經(jīng)紊亂，如周期縮短，量多或少，經(jīng)期延長，或周期延長，或閉經(jīng)。（2）血管舒縮癥狀：烘熱汗出，眩暈，心悸等。（3）精神神經(jīng)癥狀：煩躁易怒，情緒抑郁，失眠多夢(mèng)，健忘，多疑等。（4）泌尿生殖系統(tǒng)癥狀：尿頻、尿急或尿失禁，陰道干澀、灼熱，外陰瘙癢，性交疼痛，易發(fā)作尿道炎、膀胱炎。（5）骨、關(guān)節(jié)和肌肉癥狀：肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，腰背、足跟酸痛，易骨折等。 3.1.2 體征 婦科檢查可見外陰及陰道萎縮，陰道分泌物減少，陰道皺襞消失，子宮頸、子宮可有縮小。 3.2 輔助檢查 3.2.1 生殖內(nèi)分泌激素測(cè)定 卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、抗米勒管激素（AMH）水平測(cè)定，了解卵巢儲(chǔ)備功能。連續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期基礎(chǔ)FSH＞10U/L，或AMH＜1.1μg/L提示卵巢儲(chǔ)備功能下降；閉經(jīng)、FSH＞40U/L且E2＜73.4pmol/L（20pg/mL），提示卵巢功能衰竭。 3.2.2 婦科超聲檢查 提示子宮或雙側(cè)卵巢可有縮小。 3.2.3 其他檢查 （1）對(duì)于長期藥物干預(yù)的更年期綜合征患者，建議定期檢測(cè)血液常規(guī)、生化常規(guī)（包括肝腎功能）和凝血常規(guī)。（2）伴隨異常子宮出血或合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等患者，推薦常規(guī)子宮及附件超聲檢查。（3）合并乳腺相關(guān)疾病及乳腺癌家族史者，推薦常規(guī)乳腺超聲檢查。（4）伴隨骨質(zhì)疏松相關(guān)癥狀者，推薦雙能X線吸收法骨密度檢測(cè)（DXA）、骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具（FRAX）預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，以及常用骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物檢測(cè)，如血清Ⅰ型前膠原N-端前肽（P1NP）、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）。（5）通過更年期癥狀評(píng)分（Kupperman評(píng)分量表）、更年期綜合征生存質(zhì)量量表（MENQOL量表）進(jìn)行更年期癥狀嚴(yán)重程度評(píng)估。（6）伴隨情緒障礙患者，推薦采用 Zung 焦慮自評(píng)量表（SAS）進(jìn)行焦慮風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，Zung抑郁自評(píng)量表（SDS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）進(jìn)行抑郁風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。（7）伴隨睡眠障礙患者，推薦采用匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分進(jìn)行睡眠質(zhì)量評(píng)估。 4.中西醫(yī)結(jié)合治療 4.1 中西醫(yī)結(jié)合治療原則 問題1：對(duì)于更年期綜合征患者，中西醫(yī)結(jié)合治療原則是什么？ 推薦意見：對(duì)于有絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT）適應(yīng)證且無禁忌證者，推薦盡早開始MHT個(gè)體化方案治療，可聯(lián)合中醫(yī)藥治療（1B）；MHT慎用情況控制良好者，可行MHT治療，可聯(lián)合中醫(yī)藥治療（1B）；對(duì)于不愿使用MHT治療，或存在MHT禁忌證、慎用情況者，推薦中醫(yī)藥治療，或聯(lián)合非激素對(duì)癥治療（良好實(shí)踐聲明）。 推薦說明：在更年期女性中，約75%的女性會(huì)出現(xiàn)血管舒縮癥狀，84%的女性有泌尿生殖系統(tǒng)癥狀，MHT被認(rèn)為是管理更年期癥狀最常規(guī)、有效的干預(yù)措施［16-18］，由于患者擔(dān)憂MHT治療有可能導(dǎo)致不良事件和致癌風(fēng)險(xiǎn)，往往首先選擇其他補(bǔ)充和替代治療［19］。多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療更年期綜合征總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療，可降低患者Kupperman評(píng)分，有效緩解更年期女性潮熱盜汗、睡眠障礙、異常子宮出血等癥狀［20-22］。此類研究結(jié)果得到專家的一致肯定。 4.2 絕經(jīng)激素治療 問題2：更年期綜合征患者，MHT治療的時(shí)機(jī)是什么？ 推薦意見：對(duì)于更年期綜合征患者，在排除禁忌證后，推薦盡早使用 MHT 治療，并至少維持至絕經(jīng)中位年齡（52 歲）；對(duì)于因卵巢早衰和手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療等醫(yī)源性絕經(jīng)引起的類更年期綜合征，參照更年期綜合征進(jìn)行MHT治療（1B）。對(duì)于年齡＜60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)無禁忌證者，推薦盡早開始采用MHT方案治療。原則上不推薦60歲以上或絕經(jīng)10年以上的女性啟用MHT（1B）。 推薦說明：更年期癥狀的嚴(yán)重程度與絕經(jīng)年齡和絕經(jīng)時(shí)間緊密相關(guān)，何時(shí)介入MHT及治療時(shí)長，目前尚無明確要求［23］。近年來，國內(nèi)外多部指南均指出，只要無禁忌證，卵巢功能衰退或手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療等醫(yī)源性絕經(jīng)者，建議盡早開始MHT，并至少持續(xù)使用至普通女性自然絕經(jīng)年齡的中位數(shù)（52歲），之后按照絕經(jīng)后MHT原則治療［4，16-18］；對(duì)于60歲以上者是否繼續(xù)進(jìn)行全身性MHT治療，應(yīng)根據(jù)患者對(duì)生活質(zhì)量要求，在適當(dāng)?shù)尼t(yī)療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、應(yīng)用MHT潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)咨詢以及持續(xù)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上做出決定［19］；原則上不推薦60歲以后或絕經(jīng)10年以上的女性啟用MHT［18］。同時(shí)，MHT治療期間應(yīng)至少每年進(jìn)行1次個(gè)體化受益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估情況，調(diào)整給藥類型、劑量、給藥途徑、療程，并決定是否繼續(xù)使用。MHT使用者只要受益大于風(fēng)險(xiǎn)，即可繼續(xù)接受治療，直到患者要求停止治療。
