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2023 ASCO 復(fù)發(fā)性卵巢癌PARP抑制劑維持治療后進(jìn)展的患者對后續(xù)含鉑治療反應(yīng)更差
2023-06-02
作者：吳濤
來源：Dr WT
瀏覽量：4919
2023美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)將于6月2日至6月6日在芝加哥的麥考密克會(huì)議中心舉行。目前除過一些重磅研究在會(huì)議當(dāng)天公布，大多數(shù)研究摘要已公布。今天推薦的是加拿大學(xué)者報(bào)道的復(fù)發(fā)性卵巢癌PARP抑制劑維持治療后進(jìn)展的患者對后續(xù)含鉑治療反應(yīng)的研究。
摘要如下：
研究背景：復(fù)發(fā)性卵巢癌PARPi維持治療可增加患者PFS，盡管有研究報(bào)道PARPi維持治療后降低后續(xù)含鉑治療的反應(yīng)，但這方面仍不清楚。本研究回顧性分析復(fù)發(fā)性上皮性高級(jí)別卵巢癌患者PARPi治療后對后續(xù)含鉑治療的反應(yīng)。
研究方法：納入2017-2022年渥太華癌癥中心接診的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性上皮性卵巢癌，所有患者均接受PARPi維持治療。記錄PARPi使用前結(jié)療至PARPi維持治療期間出現(xiàn)進(jìn)展的PFS，以及PARPi使用進(jìn)展后再次行含鉑治療的PFS（僅統(tǒng)計(jì)兩次化療間大于6月的患者）。統(tǒng)計(jì)PARPi維持治療后進(jìn)展的患者為鉑耐藥的比率。
研究結(jié)果：最終納入91例患者，其中54例患者接受尼拉帕利，36例患者接受奧拉帕利維持治療。啟動(dòng)PARPi治療后開始隨訪，中位隨訪時(shí)間為16.3月（范圍4.6-62）月。隨訪期內(nèi)54例患者（59.3%）出現(xiàn)PARPi維持治療進(jìn)展，其中10例患者維持不足6月進(jìn)展，剩余44例患者超過6月進(jìn)展，這其中32例（72.7%）患者再次接受含鉑治療，這32例患者中16例患者（50%）再次出現(xiàn)進(jìn)展，其中14例（43.8%）為6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展。這部分重啟含鉑治療的患者中位PFS為4.4月（范圍0.8-34.9）月，顯著低于先前報(bào)道的數(shù)據(jù)。
結(jié)論：復(fù)發(fā)性卵巢癌PARP抑制劑維持治療后進(jìn)展的患者對后續(xù)含鉑治療反應(yīng)更差，即使在完成倒數(shù)第二次含鉑治療后超過6個(gè)月進(jìn)展的患者（再次鉑敏感）同樣如此。該研究支持：PARPi耐藥可能等同于鉑耐藥，復(fù)發(fā)性卵巢癌中PARPi的使用可能誘導(dǎo)鉑耐藥的發(fā)生。
文章啟發(fā)
PARPi在卵巢癌中的應(yīng)用是這幾年最大的治療突破。奧拉帕利作為全球第一個(gè)獲批的PARP抑制劑，它最初的適應(yīng)癥就是依據(jù)STUDY19 II期小樣本隨機(jī)對照研究，獲批范圍僅限于gBRCA突變患者的后線治療。
而在2017年尼拉帕利依據(jù)全人群獲益的NOVA III期研究向FDA申請下來鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療的適應(yīng)癥，奧拉帕利、蘆卡帕利緊隨其后也都拿到了鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療BRCA陰性人群的適應(yīng)癥，由此卵巢癌患者的二線維持治療就邁入了從BRCA突變到全人群時(shí)代。根據(jù)SOLO-1, PRIMA 及 PAOLA-1臨床試驗(yàn)結(jié)果，PARPi從二線維持治療走向一線維持治療。
但去年卵巢癌PARPi領(lǐng)域最大的變化就是：PARP抑制劑卵巢癌相關(guān)適應(yīng)癥相繼撤回，也讓臨床對PARP抑制劑的使用陷入了冷靜。前幾年大家都對PARPi卵巢癌后線應(yīng)用“去化療”翹首以盼，充滿期待之時(shí)，PARPi后線作為治療用藥，該適應(yīng)癥相繼被FDA撤回。
為什么撤回已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥（后線作為治療用藥）？被撤回的適應(yīng)癥都是因?yàn)殡S著相應(yīng)臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間的延長，數(shù)據(jù)顯示相比化療組患者使用PARP抑制劑的死亡風(fēng)險(xiǎn)有所增加（OS不獲益）。
在2021年3月，美國婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）公布的一項(xiàng)將尼拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療的NOVA研究OS（總生存期）數(shù)據(jù)，對于非BRCA突變患者，尼拉帕利組的中位OS為31.1個(gè)月，而對照組為36.5個(gè)月，意味著通過尼拉帕利維持治療沒有OS獲益，反而比對照組時(shí)間還短。
其實(shí)在PARPi“去化療”的場景下，作為治療用藥多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示PFS是獲益的，這也是早期FDA獲批的部分原因，但是OS=PFS+PFS1+PFS2+PFS3......，使用PARPi后可能最近的PFS獲益，但從2023年這篇ASCO文章上看，復(fù)發(fā)性卵巢癌PARP抑制劑維持治療后進(jìn)展的患者對后續(xù)含鉑治療反應(yīng)更差，這大大影響了后續(xù)PFS的延長，導(dǎo)致總的OS不及化療。
當(dāng)BRCA1/2基因突變而引起同源重組缺陷（HRD）時(shí)，PARP能代償BRCA蛋白的修復(fù)作用，當(dāng)兩種DNA損傷修復(fù)途徑均出現(xiàn)障礙，則促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。PARP抑制劑就是依靠這種合成致死的原理實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤的機(jī)制。
PARP抑制劑的作用機(jī)制簡單說就是阻止DNA損傷修復(fù)。傳統(tǒng)化療尤其是鉑類藥物作用于DNA，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制癌細(xì)胞的分裂。我們看到其實(shí)PARPi和鉑類藥物都是利用DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)（DNA damage repair，DDR)障礙發(fā)揮抗癌效果的。
PARP抑制劑和鉑類藥物可以互相影響。我們知道BRCA突變/HRR/HRD是卵巢癌鉑敏感的指標(biāo)之一，腫瘤對最初鉑類藥物十分敏感，其敏感性與DNA損傷應(yīng)答（DDR）相關(guān)，DNA雙鏈斷裂對細(xì)胞有高度毒性，而同源重組（HR）剛好可以對雙鏈斷裂無錯(cuò)誤修復(fù)。
鉑類藥物誘導(dǎo)了DNA交聯(lián)，正常細(xì)胞被Pt加合物切除的DNA損傷點(diǎn)可以很快地被brca1和brca2修復(fù)，但是有些腫瘤細(xì)胞不行，只要缺乏了brca1和brca2的任意一個(gè)或是功能不全都無法修復(fù)。
當(dāng)PARP抑制劑出現(xiàn)耐藥時(shí)常伴隨鉑耐藥形成。比如研究顯示Brca1和Brca2的繼發(fā)性突變能夠恢復(fù)基因閱讀框，腫瘤細(xì)胞就會(huì)對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥，耐藥后的腫瘤對順鉑和PARPi兩種強(qiáng)效藥物甚至?xí)a(chǎn)生交叉耐藥。這個(gè)理論也可以揭示這篇ASCO摘要的結(jié)果（復(fù)發(fā)性卵巢癌PARP抑制劑維持治療后進(jìn)展的患者對后續(xù)含鉑治療反應(yīng)更差）。
