本期主題：卵巢低反應(yīng)(POR)的診斷與處理研究現(xiàn)狀

本期主講：郁琦 教授

北京協(xié)和醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師。擅長婦科內(nèi)分泌，包括不育和試管嬰兒、月經(jīng)紊亂和多囊卵巢綜合征、絕經(jīng)相關(guān)疾病等的診治。

　　本期課程摘要：

　　在生殖技術(shù)日益發(fā)展的今天，卵巢低反應(yīng)性是臨床醫(yī)生面臨的非常棘手的一個問題。國內(nèi)外針對卵巢功能不良的描述很多，2011年歐洲人類胚胎與生殖學(xué)會(ESHRE)發(fā)表了卵巢低反應(yīng)(POR)博洛尼亞共識，這一共識是目前國際上絕大多數(shù)有關(guān)卵巢低反應(yīng)研究普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)。本期《每周一課》由北京協(xié)和醫(yī)院郁琦教授帶領(lǐng)大家共同學(xué)習(xí)卵巢低反應(yīng)(POR)的診斷與處理研究現(xiàn)狀。

　　一、POR的定義

　　至少滿足以下3條中的2條即可診斷POR：

　　(1)高齡(≥40歲)或存在任何其它POR危險因素。

　　(2)曾發(fā)生過POR(常規(guī)刺激方案時獲卵數(shù)≤3個)。

　　(3)卵巢儲備功能檢測ORT異常(如竇卵泡數(shù)AFC<5?7個或抗繆勒管激素AMH<0.5?1.1ng/ml)。

　　或者無上述因素，年輕患者或ORT正常患者，連續(xù)2次最大刺激劑量反應(yīng)不良也可定義為低反應(yīng)。

　　相關(guān)指標(biāo)變化說明

　　1.抑制素B(Inhibin)不再用于評估卵巢儲備功能

　　抑制素由2個不同的亞單位(α和β)通過二硫鍵連接而成，其中β亞單位又分為βA和βB兩種。α和β亞單位分別定位于人第2號和第7號染色體，α亞單位與βA、βB結(jié)合后分別形成抑制素A(αβA)和抑制素B(αβB)。抑制素A主要由優(yōu)勢卵泡和黃體分泌，抑制素B則主要由中小竇狀卵泡分泌(已受FSH刺激)。也就是說，未受FSH刺激的卵泡在靜止?fàn)顟B(tài)下是不分泌抑制素B的，只有在受到FSH刺激發(fā)育起來時才開始產(chǎn)生抑制素B，因此抑制素B是不能確切反應(yīng)基礎(chǔ)狀態(tài)下卵巢儲備功能的。

　　2.抗苗勒管激素AMH更能真實(shí)評估卵巢儲備功能

　　AMH亦稱苗勒管抑制物質(zhì)(MIS)，編碼基因定位于19號染色體。女性體內(nèi)的AMH由卵巢早期生長卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，和卵巢功能密切相關(guān)。AMH主要由未受FSH刺激的“小卵泡”(次級卵泡、竇前卵泡和直徑<4mm的小竇卵泡)產(chǎn)生，在較大的竇卵泡(直徑4-8mm)及閉鎖卵泡中不分泌AMH。因此，AMH對卵巢儲備功能方面的評估更有價值。

　　多項(xiàng)研究表明，AMH隨年齡增大呈下降趨勢;在IVF過程中，基礎(chǔ)AMH(月經(jīng)第2天)對未來卵巢發(fā)育情況(獲卵數(shù))具有預(yù)測價值。

　　國外根據(jù)AMH值制定刺激方案總的原則是：AMH高者(如PCOS)用拮抗劑方案+低啟動劑量; AMH正常者用傳統(tǒng)長方案;AMH低者用拮抗劑方案+高啟動劑量。

　　3.不能單憑AMH預(yù)測卵巢功能，可結(jié)合年齡、竇卵泡數(shù)來綜合判斷，可起到較好的預(yù)測價值。

　　二、卵巢低反應(yīng)預(yù)處理方案

　　1.GH(生長激素)：隨著女性年齡的增大，妊娠率下降，出生缺陷率升高，研究表明，這是由于胚胎形成過程中，可能由于線粒體功能不足導(dǎo)致染色體的分離及重組出現(xiàn)異常，從而發(fā)生出生缺陷。 GH對改善線粒體功能有一定作用，故期待可對POR患者有一定效果，但目前仍無明確證據(jù)表明GH可以改善卵巢功能。有小規(guī)模研究表明GH可使流產(chǎn)率有所下降。

　　2.DHEA：是甾體激素前體，既可形成雄激素，也可形成雌激素，通過胞內(nèi)分泌發(fā)生作用，所以血中DHEA水平不能完全反映人體內(nèi)在的DHEA量。目前認(rèn)為其藥理作用甚微。

　　3.TCM(中醫(yī)藥)：常提到的藥物有滋腎育胎丸和坤泰。滋腎育胎丸，已經(jīng)過初級臨床研究，目前在美國進(jìn)入三期臨床試驗(yàn);坤泰，多用于圍絕經(jīng)期，可使卵巢功能有所改善，雖然未用于生殖方面，但期待可以有一定作用。針灸，由于無法進(jìn)行盲法研究，故無法確切評價其效果。

　　總的說來，目前無確定有效的預(yù)處理方法。可試用以上各種方式。

　　三、POR的促排卵(COH)策略

　　多種COH方法，可歸納為抑制程度、起始劑量及促排過程中劑量的調(diào)整這三方面。

　　各項(xiàng)研究及結(jié)果：

　　1.長方案、拮抗劑方案、短方案相比較：

　　在妊娠率、獲卵數(shù)、周期取消率方面，拮抗劑方案與長方案效果相似，短方案較差。由于短方案具有卵泡不同步生長的缺陷，故不論是哪類人群，目前均已很少使用短方案。

　　2.改良超長方案與長方案治療POR對比：

　　改良超長方案效果略好，但由于實(shí)驗(yàn)中研究對象的分組存在一定不足，故目前尚無定論。

　　3.微刺激方案與長方案比較：

　　微刺激方案可以減少促性腺激素用量，每周期的總費(fèi)用相對較低，但可能獲卵數(shù)低，可移植胚胎數(shù)少，周期取消率高，所以總提來看費(fèi)用并不低，不具有明顯優(yōu)勢，可試用于一些特殊病人。

　　4.增加Gn起始劑量：

　　實(shí)驗(yàn)表明，增加rFSH用量可使卵巢反應(yīng)性略升高，但最大用量300 Iu，繼續(xù)增加用量無額外獲益，不能使卵巢反應(yīng)繼續(xù)升高;對于高齡并卵巢低反應(yīng)者，早期開始添加rLH可增加獲卵數(shù)，但對于年輕者無明顯效果。

　　總結(jié)高齡患者治療現(xiàn)狀：不論采用何種方式，基本上抱嬰回家率均為5%左右。

　　四、圍繞POR進(jìn)行的研究及結(jié)論

　　1.卵泡波理論。2015年ESHRE會議中提出基于人類“卵泡波”理論的“FSH+LH”方案，針對高齡POR患者進(jìn)行研究。該理論認(rèn)為，整個月經(jīng)期中，卵泡呈波狀發(fā)育，在早卵泡期存在一卵泡波，一批卵泡開始發(fā)育;由于排卵期FSH+LH高峰誘導(dǎo)，在黃體中期出現(xiàn)另一卵泡波，又一批卵泡開始發(fā)育，直至下次月經(jīng)來潮仍有發(fā)育的卵泡存在，可能會對月經(jīng)周期及排卵造成一定的影響。針對POR者是否可以利用這類多個卵泡波，將黃體中期卵泡取出以增加獲卵數(shù)仍無定論。

　　2.一個卵時排除輸卵管及男性因素可選擇IUI;獲得二個以上卵行IVF成功妊娠可能性更大。

　　3.ICSI可能降低年輕POR的生殖結(jié)局，傳統(tǒng)IVF仍是優(yōu)選。

　　4.POR的移植策略：D2與D3移植，臨床結(jié)局無明顯差異。35歲以下POR，D3移植結(jié)局更好。

　　5.POR的LPS：添加E2未能改善妊娠結(jié)局。

　　五、小結(jié)

　　1.POR定義仍存爭議，不統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)為探尋有效統(tǒng)一的治療方式及療效評估帶來困擾。

　　2.臨床醫(yī)生對POR的治療是否合理有待商榷。目前仍無確定有效的預(yù)處理方案。

　　3.目前沒有確切的證據(jù)顯示哪一種促排方案更優(yōu)，但不建議短方案。

　　4.需要進(jìn)一步的高質(zhì)量臨床研究，在統(tǒng)一POR定義下探索出最佳促排方案、移植策略及黃體支持方案以優(yōu)化IVF結(jié)局。

　　5.對于預(yù)后極差的POR患者，臨床決策時還需要考慮倫理及患者預(yù)期等信息。