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2025年1月16-19日，第七屆世界復(fù)發(fā)性流產(chǎn)大會(huì)（WCRPL）在新加坡成功舉辦。這一全球盛會(huì)云集了領(lǐng)軍專家、研究員以及醫(yī)療保健專業(yè)人士，旨在促進(jìn)學(xué)界對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RPL）的理解、預(yù)防和管理，為交流突破性觀點(diǎn)與創(chuàng)新方法提供了平臺(tái)。醫(yī)說生殖（Trends in ART）平臺(tái)作為WCRPL2025年會(huì)特邀的官方合作媒體，緊跟會(huì)議熱點(diǎn)，在新加坡大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)邀請(qǐng)生殖領(lǐng)域的權(quán)威人士，針對(duì)大會(huì)前沿?zé)狳c(diǎn)話題進(jìn)行訪談。本期訪談中，我們邀請(qǐng)到了中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的陳慧教授，圍繞“TAI與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系、機(jī)制、治療方案，肥胖對(duì)生育健康的影響、導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制、降低肥胖女性妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的建議，以及肥胖與生育健康領(lǐng)域亟待解決的問題”等前沿?zé)狳c(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行深入解讀。 1.眾所周知，甲狀腺在妊娠中起著至關(guān)重要的作用。目前，TAI與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切，但其機(jī)制和治療方案不明，左旋甲狀腺素的療效也尚存爭(zhēng)議，免疫調(diào)節(jié)研究少且利弊皆有。對(duì)此現(xiàn)狀，您怎么看？后續(xù)突破方向有哪些？甲狀腺相關(guān)疾病對(duì)妊娠的影響受到婦產(chǎn)科學(xué)者的廣泛關(guān)注。其中甲狀腺自身免疫（thyroid autoimmunity, TAI）是研究熱點(diǎn)之一。TAI指甲狀腺自身抗體（thyroid autoantibody, ATA）陽性，通常為甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和/或甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TgAb）陽性。TAI這種自身免疫狀態(tài)，影響大約4%的育齡女性。在反復(fù)妊娠丟失（recurrent pregnancy loss, RPL）患者中，其發(fā)生率更高，可達(dá)14.8%。臨床研究顯示，ATA陽性與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，比如自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的增高。ATA陽性的女性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較抗體陰性者增加2-3倍。 Bashiri Asher教授在WCRPL2025大會(huì)上分享了關(guān)于子宮異常、亞臨床甲狀腺功能減退與甲狀腺自身免疫等因素，建議RPL患者改變生活方比如戒煙、減肥）、補(bǔ)充葉酸和維生素D，再次妊娠應(yīng)考慮黃體酮支持、宮頸評(píng)估和必要時(shí)宮頸環(huán)扎等措施，并提及甲狀腺自身免疫治療的困境：目前沒有有效提升活產(chǎn)率的措施。我們課題組前期研究發(fā)現(xiàn)不明原因反復(fù)妊娠丟失（URPL）患者中甲狀腺功能正常TPOAb陽性女性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高至36.8%，陰性患者自然流產(chǎn)率為24.0%。然而，TAI導(dǎo)致流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的機(jī)制尚不明確，治療方案也未形成共識(shí)。部分學(xué)者認(rèn)為，TAI可能是甲狀腺功能減退或甲狀腺素缺乏的前兆。針對(duì)潛在的甲狀腺激素不足風(fēng)險(xiǎn)，一些指南推薦對(duì)既往有流產(chǎn)病史的TAI患者補(bǔ)充甲狀腺激素。比如2017年美國甲狀腺協(xié)會(huì)的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》2019年中國中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，均提出對(duì)于甲狀腺功能正常但TPOAb陽性且有不明原因流產(chǎn)史的妊娠女性，應(yīng)用左旋甲狀腺素治療可能有益。然而，指南的推薦證據(jù)是低級(jí)別，推薦強(qiáng)度為弱推薦。2019年發(fā)表于The New England Journal of Medicine的多中心雙盲RCT研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于甲狀腺功能正常但TPOAb陽性的有不孕或流產(chǎn)史的女性，左旋甲狀腺素治療組與安慰劑組流產(chǎn)率分別為28.2% vs. 29.6%，34周后的活產(chǎn)率分別為37.4% vs. 37.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。2022年發(fā)表于The lancet Diabetes & Endocrinology的多中心雙盲RCT顯示，對(duì)于甲狀腺功能正常且TPOAb陽性女性，補(bǔ)充左旋甲狀腺素并未提升活產(chǎn)率，使用左旋甲狀腺素的患者活產(chǎn)率50%，使用安慰劑活產(chǎn)率48.3%。這提示臨床需要真正有效提升活產(chǎn)率的治療方案，也提示甲狀腺自身抗體可能并非通過或僅僅通過損害甲狀腺功能來增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，我們需要探索其他致病機(jī)制及治療方案，以改善這類患者的妊娠結(jié)局[2]。2025年美國甲狀腺協(xié)會(huì)即將推出妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治新版指南，不建議使用左旋甲狀腺素進(jìn)行常規(guī)治療。那么，有自然流產(chǎn)史尤其是反復(fù)妊娠丟失的患者，甲狀腺功能正常但抗體陽性的女性，應(yīng)如何治療？部分學(xué)者認(rèn)為，甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生可能是全身性免疫過度活化的表現(xiàn)之一。母胎界面或全身免疫系統(tǒng)的失調(diào)可能導(dǎo)致胚胎著床失敗、流產(chǎn)及早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。針對(duì)這一假設(shè)，尋找改善母胎界面及全身免疫失衡的治療手段，可能成為突破診治瓶頸的新方向。我們課題組通過回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，TAI是URPL患者流產(chǎn)的重要危險(xiǎn)因素，TPOAb和TgAb雙陽性患者的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)比單一抗體陽性患者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更高。構(gòu)建TAI動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)TAI小鼠胚胎吸收率顯著升高，使用羥氯喹治療的TAI小鼠胚胎吸收率有下降趨勢(shì)，機(jī)制可能涉及細(xì)胞色素P450通路。這些研究結(jié)果為TAI相關(guān)不良妊娠結(jié)局的臨床管理提供了新的思路。羥氯喹具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、血管保護(hù)及抗微血栓形成的作用，在多種風(fēng)濕免疫疾病治療指南中被證實(shí)有效，且具有較高的孕期用藥安全性，比如用于未分化結(jié)締組織病。有望成為改善RPL合并TAI患者妊娠結(jié)局的潛在選擇，需要進(jìn)一步的臨床研究提供依據(jù)。 2.目前，我國肥胖/超重形勢(shì)嚴(yán)峻，請(qǐng)您談一下肥胖如何影響生育健康，導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制是什么？針對(duì)肥胖女性降低妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)您有何建議？肥胖與生育健康領(lǐng)域還有哪些問題亟待解決？肥胖是體脂肪累積過多的身體狀態(tài)，是一種慢性、復(fù)發(fā)性和漸進(jìn)性疾病，是全球公共衛(wèi)生所面臨的重大挑戰(zhàn)。我國肥胖/超重的形勢(shì)十分嚴(yán)峻，基于2015-2019年新一輪中國居民慢性病與營養(yǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示我國成年居民超重、肥胖患病率分別為34.3%，16.4%。肥胖會(huì)引發(fā)一系列健康問題，導(dǎo)致各種慢性疾病。來自臨床隊(duì)列、流行病學(xué)研究和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的證據(jù)已證實(shí)，孕前肥胖降低生育力，孕期母體肥胖存在產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)增加，子代代謝紊亂疾病增加的風(fēng)險(xiǎn)。 Bashiri Asher教授在WCRPL2025大會(huì)上分享了關(guān)于肥胖與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)與干預(yù)措施研究，提及男女雙方均應(yīng)關(guān)注肥胖因素。肥胖及其對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響已得到關(guān)注。最近一項(xiàng)回顧性研究描述了胚胎-子宮內(nèi)膜界面中脂肪酸相關(guān)促炎反應(yīng)的潛在途徑，這些反應(yīng)通過前列腺素信號(hào)通路影響妊娠。內(nèi)源性大麻素、溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸的磷脂衍生介質(zhì)在子宮內(nèi)膜容受性中起作用。著床窗口期的脂質(zhì)組學(xué)和基因改變影響著子宮內(nèi)膜容受性。肥胖還與促炎細(xì)胞因子、趨化因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物升高的慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。這些變化導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、子宮內(nèi)膜容受性改變和著床失敗。為降低肥胖女性早期妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，建議在孕前體重減輕5-10%或達(dá)到正常的 BMI 。對(duì)于肥胖癥的診治，可以采用BMI進(jìn)行初始篩查；對(duì)肥胖相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行臨床評(píng)估；對(duì)肥胖相關(guān)并發(fā)癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)；根據(jù)不同肥胖并發(fā)癥選擇預(yù)防和/或干預(yù)策略。 PCOS是肥胖的常見并發(fā)癥。生活方式干預(yù)是PCOS治療的一線措施，PCOS患者健康生活方式與行為的目標(biāo)是達(dá)到或保持適宜的BMI。建議采用“SMART”策略進(jìn)行生活方式干預(yù)，即行為干預(yù)方式應(yīng)具體（Specific）、可衡量（Measurable）、可實(shí)現(xiàn)（Achievable）、具現(xiàn)實(shí)性（Realistic）和及時(shí)（Timely）。二甲雙胍被作為PCOS合并代謝指標(biāo)異常時(shí)的首選方案，近年來綜合治療措施還包括減重藥物的使用、減重手術(shù)以及肌醇治療等。近年來不同國家批準(zhǔn)的減重藥物主要包含了四大類：胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動(dòng)劑（司美格魯肽、利拉魯肽）、芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮和奧利司他等。2023年P(guān)COS國際循證指南中分別就不同減重手段的注意點(diǎn)進(jìn)行了闡述[3]。2025年由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專委會(huì)發(fā)起，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心、北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心牽頭，蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/循證社會(huì)科學(xué)研究中心專家提供技術(shù)支持和方法學(xué)指導(dǎo)的《不孕不育人群肥胖/超重診療指南（2025）》正在推進(jìn)制定工作。專家專業(yè)領(lǐng)域覆蓋生殖醫(yī)學(xué)、母胎醫(yī)學(xué)、內(nèi)科內(nèi)分泌學(xué)、外科學(xué)、營養(yǎng)科學(xué)、男科學(xué)等。主要目標(biāo)包括：一、梳理肥胖與不孕不育的關(guān)系；二、總結(jié)現(xiàn)有國內(nèi)外證據(jù)并進(jìn)行評(píng)價(jià)，基于循證證據(jù)制定中國不孕不育人群肥胖/超重的診療指南，以期改善不孕不育人群合并肥胖/超重的生育結(jié)局，提高患者生活質(zhì)量。參考文獻(xiàn) [1] Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception. N Engl J Med. 2019;380(14):1316-1325. doi:10.1056/NEJMoa1812537. [2] van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E, et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):322-329. doi:10.1016/S2213-8587(22)00045-6. [3] 劉冬,黃薇.2023多囊卵巢綜合征國際循證指南的解讀與思考[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2024,40(02):112-115. 專家風(fēng)采陳慧教授中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院工作單位及職務(wù) 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師婦產(chǎn)科副主任、婦科生殖內(nèi)分泌?？浦魅? 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)教研室臨床副主任國家級(jí)學(xué)術(shù)任職中國婦幼健康研究會(huì)生殖免疫學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員中國婦幼保健協(xié)會(huì)生殖免疫專業(yè)委員會(huì)副主任委員中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)優(yōu)生優(yōu)育專業(yè)委員會(huì)常務(wù)理事中國醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)委員、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)理事中國醫(yī)院協(xié)會(huì)婦產(chǎn)醫(yī)院管理分會(huì)委員、中國婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健專業(yè)委員會(huì)青年委員省級(jí)學(xué)術(shù)任職廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖免疫與優(yōu)生學(xué)分會(huì)候任主任委員廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖免疫與優(yōu)生學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)主任委員廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)副主任委員廣東省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)整合生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員廣東省健康管理學(xué)會(huì)母胎醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員廣東省健康教育協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)副主任委員兼秘書長學(xué)術(shù)方向自然流產(chǎn)等妊娠相關(guān)疾病診療及發(fā)病機(jī)制研究；“廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才”“羊城好醫(yī)生”、“嶺南名醫(yī)”；主持國家自然科學(xué)基金等科研項(xiàng)目；編寫《流產(chǎn)基礎(chǔ)與臨床》、《早產(chǎn)基礎(chǔ)與臨床》等專著；《中國醫(yī)刊》、《中華臨床醫(yī)師雜志》、《中華產(chǎn)科急救雜志》、《熱帶醫(yī)學(xué)雜志》、《現(xiàn)代婦產(chǎn)進(jìn)展》等雜志編委、審稿專家