反復(fù)種植失?。≧IF）是輔助生殖領(lǐng)域的棘手挑戰(zhàn)，臨床診治需慎之又慎。診治時(shí)，醫(yī)生要全面回溯患者既往移植細(xì)節(jié)，精準(zhǔn)排查胚胎、子宮內(nèi)環(huán)境及外部環(huán)境等因素，重視提升 RIF 患者子宮內(nèi)膜容受性這一關(guān)鍵突破口。 本期欄目我們有幸邀請(qǐng)到了大連市婦女兒童醫(yī)療中心的李鍵教授，并就RIF臨床診治注意事項(xiàng)、提高RIF患者子宮內(nèi)膜容受性的方法以及GH如何改善RIF女性的生育結(jié)局等話題進(jìn)行了深入交流和探討。 1.反復(fù)種植失敗(RIF)是生殖醫(yī)學(xué)臨床領(lǐng)域的多發(fā)、高發(fā)難題，對(duì)女性妊娠成功率具有重大影響。RIF涉及母體、男性、胚胎等不同主體和生殖、免疫、婦產(chǎn)、內(nèi)分泌等多個(gè)學(xué)科的情況。臨床上，在診治RIF患者時(shí)，需要注意哪些因素呢? 反復(fù)種植失敗是指在輔助生殖技術(shù)（如試管嬰兒技術(shù)IVF）過(guò)程中，40歲以下成年女性在3個(gè)新鮮或冷凍周期內(nèi)移植至少3枚優(yōu)質(zhì)胚胎后仍未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠，其中優(yōu)質(zhì)胚胎包括：第3天胚胎（細(xì)胞數(shù)≥8個(gè)、卵裂球大小均勻、碎片率＜10%）和囊胚（≥3BB）。面對(duì)RIF患者，需要綜合考慮多個(gè)方面的因素，概括起來(lái)就是種子、土壤及大環(huán)境，主要包括：年齡、不良生活方式和環(huán)境暴露，胚胎因素（卵子、精子），染色體因素，免疫凝血因素及子宮內(nèi)膜容受性等。 1、胚胎因素 （1）卵子因素：卵子質(zhì)量是決定胚胎質(zhì)量的最關(guān)鍵因素，高齡、自身免疫疾病、高雄、糖脂代謝異常、子宮內(nèi)膜異位癥等問(wèn)題均可能導(dǎo)致卵子質(zhì)量下降，進(jìn)而引起胚胎質(zhì)量低下及發(fā)育潛能差，最終引起反復(fù)種植失敗。 （2）精子因素：精子的遺傳異常如精子非整倍體增加、中心體缺失或改變、基因復(fù)制錯(cuò)誤會(huì)影響精子功能而致胚胎停育。精子DNA碎片率、精子凋亡率異常增加可能也是導(dǎo)致胚胎停育或者著床失敗的因素。 （3）染色體異常：胚胎染色體異常是導(dǎo)致著床和妊娠失敗的重要因素。RIF患者染色體異常（易位、倒置、缺失和嵌合等）比普通人群更常見(jiàn)。并且隨著年齡的增長(zhǎng)，其胚胎發(fā)生染色體異常的概率增加。據(jù)報(bào)道，妊娠早期高達(dá)76%的自然流產(chǎn)由染色體異常造成。建議對(duì)RIF患者夫妻雙方行高分辨率染色體核型分析，并進(jìn)行遺傳咨詢。 2、子宮內(nèi)環(huán)境因素 （1）孕體健康情況對(duì)子宮內(nèi)膜微環(huán)境的影響（代謝、免疫、血栓狀態(tài)、感染等） 肥胖、高胰島素血癥或胰島素抵抗、高雄、高同型半胱氨酸血癥、葉酸代謝缺陷、維生素D缺乏、自身免疫疾病、同種免疫異常、易栓體質(zhì)等情況，均可能導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，子宮內(nèi)膜血管、底蛻膜、胎盤(pán)絨毛的微小血栓阻礙內(nèi)膜血流灌注，子宮內(nèi)膜容受性降低，導(dǎo)致胚胎植入困難或微循環(huán)建立不良，不利于胚胎著床，使種植失敗和胚胎丟失率增高。 人體內(nèi)的微生物組又被稱作“另一個(gè)人類基因組”，參與人體內(nèi)環(huán)境和穩(wěn)態(tài)平衡。研究表明，陰道乳酸桿菌的數(shù)量與妊娠結(jié)局呈正相關(guān)。子宮內(nèi)膜菌群改變可導(dǎo)致慢性子宮內(nèi)膜炎。臨床上主要依靠組織病理學(xué)進(jìn)行診斷，研究發(fā)現(xiàn)慢性子宮內(nèi)膜炎在RIF人群中的患病率為33.7%。 （2）解剖因素對(duì)子宮內(nèi)環(huán)境的影響 子宮畸形、子宮肌瘤、內(nèi)膜息肉、宮腔粘連和輸卵管積水等問(wèn)題均會(huì)影響宮腔的局部微環(huán)境，導(dǎo)致妊娠率降低、妊娠早期流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。 子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌病、子宮肌瘤干擾精子運(yùn)輸、胚胎植入進(jìn)程，降低子宮內(nèi)膜容受性，最終導(dǎo)致不孕。宮腔粘連患者內(nèi)膜變薄甚至瘢痕化、子宮內(nèi)膜基底層受損，均可通過(guò)影響胚胎附著而導(dǎo)致植入失敗。輸卵管積水由于積水中缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和（或）存在有害炎性因子而干擾胚胎正常發(fā)育，或?qū)ε咛ギa(chǎn)生機(jī)械沖刷，影響胚胎植入。 3、外部環(huán)境因素 年齡、不良生活方式和環(huán)境暴露及心理因素可能與RIF的發(fā)生有關(guān)。高齡會(huì)導(dǎo)致非整倍體發(fā)生率增加，胚胎質(zhì)量下降，從而植入失敗的發(fā)生率增加；肥胖、吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣通過(guò)改變子宮內(nèi)膜容受性、影響卵泡發(fā)育等降低植入率。而長(zhǎng)期的精神壓力可能會(huì)影響激素水平從而導(dǎo)致胚胎植入失敗，應(yīng)注重患者的壓力管理。環(huán)境及內(nèi)分泌干擾物可通過(guò)干擾體內(nèi)的激素信號(hào)通路、影響基因表達(dá)、引起氧化應(yīng)激等途徑，導(dǎo)致生殖功能障礙，降低內(nèi)膜容受性從而引起妊娠失敗。 2.反復(fù)種植失敗的病因中子宮內(nèi)膜容受性是需要考慮的關(guān)鍵因素。臨床上，有哪些方法用于提高RIF患者的子宮內(nèi)膜容受性？ 子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜接受胚胎著床的能力，這是成功妊娠的關(guān)鍵因素之一。影響子宮內(nèi)膜容受性的因素主要包括子宮內(nèi)膜局部因素及孕婦身體大環(huán)境如年齡、內(nèi)分泌、代謝、免疫凝血、感染、生活方式及外部環(huán)境影響等。近年來(lái)，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了多種方法來(lái)評(píng)估子宮內(nèi)膜的容受性，如超聲、細(xì)胞因子及各類受體、子宮內(nèi)膜容受性微陣列（ERA）及細(xì)胞形態(tài)學(xué)等，ERA指通過(guò)基因表達(dá)分析來(lái)確定特定時(shí)期子宮內(nèi)膜的狀態(tài)（窗口期檢測(cè)），而超聲波評(píng)估內(nèi)膜容受性因其簡(jiǎn)單易行、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)在臨床上廣泛應(yīng)用。 子宮內(nèi)膜容受性的超聲評(píng)估指標(biāo)主要包括以下幾點(diǎn)： （1）子宮內(nèi)膜厚度 通常認(rèn)為，子宮內(nèi)膜厚度在8-14mm之間時(shí)，容受性較好，過(guò)薄的子宮內(nèi)膜（<7mm）可能導(dǎo)致胚胎著床困難，而過(guò)厚的子宮內(nèi)膜（>14mm）可能表明存在如內(nèi)膜增生或息肉等問(wèn)題，同樣會(huì)影響胚胎著床。對(duì)于子宮內(nèi)膜過(guò)薄的患者，可以通過(guò)補(bǔ)充雌激素來(lái)促進(jìn)內(nèi)膜增厚，或?qū)m腔內(nèi)灌注生長(zhǎng)激素、粒細(xì)胞刺激因子等促進(jìn)內(nèi)膜增長(zhǎng)。對(duì)于子宮內(nèi)膜過(guò)厚或不均勻的患者，可以通過(guò)宮腔鏡檢查排除內(nèi)膜病變，并進(jìn)行必要的治療。 （2）內(nèi)膜形態(tài)及回聲 子宮內(nèi)膜的分型為A型（三線征）、C型（均勻高回聲）和B型（中間型）。三線征表示內(nèi)膜分層清晰，是卵泡期最佳的內(nèi)膜形態(tài)；相反則可能提示內(nèi)膜存在炎癥、息肉、增生等病變。對(duì)于無(wú)排卵的患者，可以口服大劑量孕激素撤血，使內(nèi)膜恢復(fù)到三線征的狀態(tài)。 （3）子宮內(nèi)膜血流 內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分布狀況分為3型，結(jié)合3D模式還可以測(cè)量?jī)?nèi)膜的血管指數(shù)、血流指數(shù)等，這些指標(biāo)都能夠反應(yīng)內(nèi)膜容受性的好壞。良好的血流供應(yīng)有助于胚胎著床。臨床上可使用血管擴(kuò)張劑或改善微循環(huán)的藥物，如阿司匹林、丹參、西地那非等。 （4）子宮內(nèi)膜容積 子宮內(nèi)膜容積是指子宮內(nèi)膜的總體積，通常通過(guò)三維超聲成像技術(shù)（3D超聲）進(jìn)行測(cè)量。子宮內(nèi)膜容積不僅反映了內(nèi)膜的厚度，還考慮了內(nèi)膜的面積和形狀，因此能更全面地評(píng)估內(nèi)膜的狀態(tài)。多項(xiàng)研究表明，子宮內(nèi)膜容積與妊娠成功率呈正相關(guān)。較高的內(nèi)膜容積通常與較高的妊娠率相關(guān)聯(lián)，一般認(rèn)為容積至少大于2ml妊娠幾率較大。 （5）內(nèi)膜蠕動(dòng)波 子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)是指子宮內(nèi)膜在周期性激素變化的影響下產(chǎn)生的有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)。這種運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)超聲檢查觀察到，主要分為正向蠕動(dòng)、負(fù)向蠕動(dòng)及不規(guī)則蠕動(dòng)。研究表明，子宮腺肌病或內(nèi)異癥患者可能存在蠕動(dòng)過(guò)頻或負(fù)向蠕動(dòng)增加等異常。對(duì)于蠕動(dòng)過(guò)頻的患者，目前常用改善過(guò)頻的內(nèi)膜蠕動(dòng)的藥物是間苯三酚及阿托西班，根據(jù)蠕動(dòng)的類型及頻率調(diào)整藥物用量，如果患者出現(xiàn)宮縮癥狀，還會(huì)給予患者口服屈他維林抑制宮縮治療。 3.由于GH可以提高子宮內(nèi)膜容受性，已經(jīng)廣泛用于RIF患者的輔助生殖助孕環(huán)節(jié)。請(qǐng)您談一談，GH如何改善RIF女性的生育結(jié)局？ 一、GH改善子宮內(nèi)膜容受性的研究 目前臨床應(yīng)用大劑量雌激素、低劑量阿司匹林、西地那非、己酮可可堿、生育酚、左旋精氨酸、富含血小板血漿等可改善子宮內(nèi)膜容受性。GH可通過(guò)改善子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜類型、內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流來(lái)改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高臨床妊娠率。 （1）GH對(duì)促進(jìn)合成人體各種組織有促進(jìn)作用，研究顯示，皮下注射GH 4~6 IU/d可促進(jìn)ER相關(guān)因子的表達(dá)，如VEGF，表皮生長(zhǎng)因子（EGF），骨橋蛋白（OPN）及整合素β3（ItGβ3）等，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，提高受精率及妊娠率；對(duì)照研究中注射生長(zhǎng)激素組子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜形態(tài)（A型內(nèi)膜）、內(nèi)膜血流（A型血流）明顯改善。 （2）研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜上有GH受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）的表達(dá)，宮腔灌注GH可以讓GH更好地直接作用于子宮內(nèi)膜，促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育，誘發(fā)細(xì)胞因子的釋放，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善內(nèi)膜微環(huán)境，降低內(nèi)膜血流阻力，增加內(nèi)膜血流，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，提高薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率，改善臨床結(jié)局。 二、生長(zhǎng)激素如何改善RIF女性的生育結(jié)局 （1）GH可以改善卵子和胚胎質(zhì)量：在Gn啟動(dòng)日前約6周(從自然月經(jīng)周期黃體中期到第2次月經(jīng)周期開(kāi)始啟動(dòng)促排方案)開(kāi)始使用GH，這是小竇卵泡發(fā)育的階段，也是線粒體增殖、顆粒細(xì)胞發(fā)育的啟動(dòng)及竇卵泡對(duì)激素敏感的階段，在這個(gè)時(shí)期應(yīng)用GH預(yù)處理有助于始基卵泡的激活與招募，提高卵母細(xì)胞發(fā)育能力；研究中預(yù)處理組患者的獲卵數(shù)、Ⅷ卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎率較對(duì)照組均顯著增加。 （2）GH改善子宮內(nèi)膜容受性：宮腔灌注GH能增加子宮內(nèi)膜厚度及容積，改善內(nèi)膜血流，對(duì)改善子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局有積極作用。對(duì)于宮腔粘連的患者，可以通過(guò)周期性球囊擴(kuò)張治療配合生長(zhǎng)激素灌注等方法改善內(nèi)膜容積，薄型內(nèi)膜也可以通過(guò)宮腔內(nèi)灌注GH來(lái)改善厚度從而提高容積。對(duì)RFI薄型子宮內(nèi)膜患者，自HRT第8～10天開(kāi)始給予宮腔灌注GH，qod，灌注3～5次,也可以連續(xù)灌注3～5次，F(xiàn)ET日內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、活產(chǎn)率均有所提升。 專家簡(jiǎn)介 李鍵 教授 大連市婦女兒童醫(yī)療中心 醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師、大連市婦女兒童醫(yī)療中心白山路生殖遺傳科系主任、大連市高層次人才、英國(guó)謝菲爾德大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪問(wèn)學(xué)者 國(guó)家輔助生殖技術(shù)評(píng)審專家?guī)斐蓡T 中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)生殖專業(yè)委員會(huì)委員 中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)生殖免疫專委會(huì)委員 中國(guó)優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)生育力保護(hù)與修復(fù)專委會(huì)常務(wù)委員 中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)與生殖倫理學(xué)分會(huì)常務(wù)委員 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)委員 中國(guó)性學(xué)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)委員
