關(guān)鍵信息：PARP抑制劑的問世改變了卵巢癌的治療模式，已成為晚期卵巢癌一線維持治療的重要組成部分。SOLO-1研究、PAOLA-1研究等高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，分別證實奧拉帕利在BRCA突變和HRD陽性卵巢癌患者中取得了OS顯著獲益，奠定了奧拉帕在卵巢癌一線維持治療的重要地位。在開啟卵巢癌免疫治療首個突破的DUO-O研究中，奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗和貝伐珠單抗將一線維持治療獲益人群拓展至全人群，進(jìn)一步證實了奧拉帕利在卵巢癌治療領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。
卵巢癌是致死率最高的女性生殖道惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性健康。在9月13日-17日在西班牙巴塞羅那召開的2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，多項關(guān)于卵巢癌靶向治療、免疫治療和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的研究進(jìn)行了研究成果公布，“醫(yī)學(xué)界”在會議現(xiàn)場特邀北京協(xié)和醫(yī)院吳鳴教授，就卵巢癌治療新進(jìn)展進(jìn)行個人學(xué)術(shù)觀點分享。
卵巢癌治療新篇章：PARP抑制劑與新型療法引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)步
吳鳴教授介紹，近年來，由于PARP抑制劑的廣泛應(yīng)用，卵巢癌患者的治療模式已發(fā)生較大改變，“腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+化療+維持治療”已成為各類卵巢癌診療指南推薦的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。其中，維持治療藥物包括PARP抑制劑和貝伐珠單抗等。雖然卵巢癌的治療效果已取得較大提升——患者的整體5年生存率已由順鉑時代的20%左右，到紫杉醇時代的30%左右，再到PARP抑制劑的40%左右，但是臨床上仍有一些尚未被滿足的需求，比如鉑耐藥復(fù)發(fā)患者的治療手段有限，療效不理想。
目前，PARP抑制劑的應(yīng)用更加精準(zhǔn)化，這與其作用機制的發(fā)現(xiàn)密不可分。人體內(nèi)DNA損傷修復(fù)過程主要有2種，一種是多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]參與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復(fù)，另一種是BRCA1/2參與的同源重組修復(fù)。若細(xì)胞的兩種DNA損傷修復(fù)都受到抑制，則可能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。由于BRCA1/2基因突變等腫瘤中存在同源重組修復(fù)缺陷（HRD），應(yīng)用PARP抑制劑后能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，BRCA1/2突變和HRD陽性患者是PARP抑制劑獲益的主要人群，因此基因檢測可以指導(dǎo)PARP抑制劑的精準(zhǔn)使用。
吳鳴教授指出，中國卵巢癌患者存在BRCA1/2突變或HRD陽性的比例可能較國外患者更高，研究表明，中國卵巢癌患者中BRCA1/2突變約占25%，HRD陽性約占68%；而國外患者中HRD陽性約占50%。這可能意味著國內(nèi)卵巢癌患者接受PARP抑制劑治療的整體預(yù)后要好于國外患者。令人高興的是，PARP抑制劑與抗血管生成、免疫治療、ADC等聯(lián)合應(yīng)用，可能會突破其生物標(biāo)志物限制，改善HRP患者的療效，進(jìn)一步提升卵巢癌患者的整體預(yù)后。
卵巢癌中有四個組織學(xué)類型特別難治：低級別漿液性癌、透明細(xì)胞癌、粘液性癌和子宮內(nèi)膜樣癌，其中透明細(xì)胞癌是MSI-H占比最高的卵巢癌；低級別漿液性癌的MSI-H占比可能高于高級別漿液性癌，HER2、TROP2等生物標(biāo)志物的表達(dá)也較高。這四類腫瘤化療療效較差，復(fù)發(fā)率較高，其療效的進(jìn)一步提升可能有賴于免疫治療、靶向治療、ADC等新型療法的進(jìn)一步突破。
整體而言，通過對現(xiàn)有療法（化療、PARP抑制劑、貝伐珠單抗等）的進(jìn)一步優(yōu)化和聯(lián)合應(yīng)用，以及新型藥物（ADC等）的獲批上市，卵巢癌患者的預(yù)后必將得到進(jìn)一步改善。
群雄逐鹿，奧拉帕利仍為唯一具有OS獲益的PARP抑制劑
吳鳴教授認(rèn)為，維持治療的目的有兩個：第一，推遲復(fù)發(fā)，即獲得更長的無進(jìn)展生存期（PFS）；第二，延長無鉑間期。無鉑間期越長，再次化療的療效越好——無鉑間期為12個月時，再次含鉑化療的有效率約為40%；24個月時，約為60%；36個月時，甚至可能達(dá)到80%。此外，延長無鉑間期還有利于患者的恢復(fù)，有利于后續(xù)治療的按時、按量完成，進(jìn)而達(dá)到最佳治療效果。
一項研究在達(dá)到PFS延長后，則會進(jìn)一步追求終極目標(biāo)——總生存期（OS）獲益。SOLO-1研究[1]探索了奧拉帕利單藥一線維持治療合并BRCA突變的新診斷高級別漿液性卵巢癌患者的療效和安全性。在OS數(shù)據(jù)成熟度為38.1%時，奧拉帕利組中位OS未達(dá)到，安慰劑組中位OS為75.2個月（HR=0.55）。SOLO-1研究開啟了新診斷卵巢癌PARP抑制劑一線維持治療新紀(jì)元，奧拉帕利單藥一線維持治療為BRCAm卵巢癌患者帶來顯著PFS和OS的獲益，7年OS率達(dá)67%，相對安慰劑組提升7年OS率達(dá)20.5%。PAOLA-1研究[2]在SOLO-1研究的基礎(chǔ)上，探索了奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗對于更廣人群的療效，在HRD陽性卵巢癌人群中5年OS率達(dá)65.5%。HRD陽性患者無論BRCA基因突變情況如何，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗均可帶來OS獲益。
卵巢癌免疫治療新探索：多藥聯(lián)合與生物標(biāo)志物分層策略引領(lǐng)攻克之路
吳鳴教授談道，很多腫瘤的最終攻克可能都需要依靠免疫治療。卵巢癌是“冷腫瘤”，初期的臨床試驗顯示，免疫單藥對卵巢癌效果不理想。對于卵巢癌而言，尤其高級別漿液性癌，免疫治療的生物標(biāo)志物PD-L1表達(dá)、TMB-H、MSI-H等，可能不適合指導(dǎo)其分層治療，而BRCA1/2突變或HRD陽性可能更合適?！癉UO-O研究中，使用了卡鉑/紫杉醇、度伐利尤單抗、貝伐珠單抗和奧拉帕利，5個藥物的疊加應(yīng)用讓人印象深刻?！眳区Q教授認(rèn)為，由于免疫單藥在卵巢癌的療效不理想，所以DUO-O研究的多藥疊加應(yīng)用意義重大，通過先做加法和療效分析，再做減法，進(jìn)而根據(jù)不同的生物標(biāo)志物對患者進(jìn)行分層治療。DUO-O研究發(fā)現(xiàn)，HRD陽性患者中，采用度伐利尤單抗和貝伐珠單抗維持治療可以取得不錯的療效；但是，HRP患者中需要采用度伐利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和奧拉帕利進(jìn)行維持治療，才能取得顯著獲益。這為后續(xù)的臨床研究提供了新思路，即根據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行分層探索。
此外，今年ESMO會議公布的ATHENA-COMBO試驗[3]顯示，盧卡帕利聯(lián)合納武利尤單抗相較盧卡帕利單藥一線維持治療，沒有帶來PFS獲益（15.0個月 vs 20.2個月）。為什么加上納武利尤單抗后中位PFS反而更短？吳鳴教授指出，卵巢癌免疫治療的試驗可能需要根據(jù)組織學(xué)類型進(jìn)行探索，比如透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌（已有研究顯示，化療聯(lián)合PD-1單抗可以明顯改善子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后）可能更能從免疫治療中獲益。免疫治療與化療、抗血管生成藥物或PARP抑制劑等的聯(lián)合方案，是卵巢癌免疫治療的探索方向。
ADC藥物：卵巢癌治療的新曙光與精準(zhǔn)醫(yī)療的未來
吳鳴教授認(rèn)為，ADC藥物獨特的作用機制為卵巢癌患者，特別是復(fù)發(fā)難治性患者帶來一線曙光。目前，ADC藥物主要聚焦的靶點為葉酸受體、HER2、HER3、TROP2等。今年ESMO會議公布了多項ADC藥物治療卵巢癌的研究，主要是針對鉑耐藥復(fù)發(fā)患者的臨床試驗，其中，一種靶向葉酸受體α的ADC（AZD5335）治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的首次人體研究結(jié)果[4]顯示，共28例患者在4個劑量水平下接受了治療，在所有劑量下均觀察到腫瘤緩解，并且具有可控的安全性。
未來，將有越來越多的研究，探索ADC藥物治療鉑敏感復(fù)發(fā)患者，甚至初治患者的療效和安全性。ADC藥物的出現(xiàn)也說明卵巢癌治療中，分子檢測的重要性，因為其結(jié)果將直接關(guān)系到治療的選擇。隨著研究的深入，相信ADC藥物會在卵巢癌的治療中占據(jù)越來越重要的地位，卵巢癌的治療也會更加精準(zhǔn)化。
專家簡介
吳鳴 教授
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
婦產(chǎn)科主任醫(yī)師、教授
中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會主任委員
衛(wèi)生部內(nèi)鏡專業(yè)委員會副主委
衛(wèi)生部內(nèi)鏡監(jiān)察委員會副總干事
中國抗癌協(xié)會腹腔鏡與機器人分會副主任委員
中華婦科腫瘤協(xié)會會員
北京婦科內(nèi)鏡協(xié)會副主任委員
美國婦科腫瘤協(xié)會會員
歐洲婦科腫瘤協(xié)會會員
參考文獻(xiàn)：
[1]Paul DiSilvestro , et al. Overall survival (OS) at 7-year (y) follow-up (f/u) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (OC) and a BRCA mutation (BRCAm) who received maintenance olaparib in the SOLO1/GOG-3004 trial.
[2]Ray-Coquard I, et al. LBA29 - Final overall survival results from the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial evaluating maintenance olaparib (ola) plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer ESMO 2022. Abstract LBA29.
[3]Bradley J. Monk, et al. ATHENA-COMBO, a phase III, randomized trial comparing rucaparib (RUCA) + nivolumab (NIVO) combination therapy vs RUCA monotherapy as maintenance treatment in patients (pts) with newly diagnosed ovarian cancer (OC). 2024 ESMO LBA30.
[4]Ronnie Shapira-Frommer, et al. Initial results from a first-in-human study of AZD5335, a folate receptor α (FRα)-targeted antibody-drug conjugate, in patients (pts) with platinum-resistant recurrent ovarian cancer (PRROC). 2024 ESMO 754P.
文章來源：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
責(zé)編：YuTing
