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2024 ESMO:keynote-A18試驗結(jié)果證實局晚期宮頸癌從PFS獲益到OS獲益的質(zhì)變
2024-10-09
標簽:
子宮頸癌
  
來源:曉東的筆記
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2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)年會于歐洲當?shù)貢r間9月13日至17日在西班牙巴塞羅那順利舉辦。會議云集全球腫瘤大咖、匯聚領域最新進展,為來自世界各地的腫瘤學者和醫(yī)療人員提供了高質(zhì)量的教育和交流機會。 目前,Keynote-826[1-2]、BEATcc[3]及AK104-201[4]、AK104-303[5]等多項試驗均已證實免疫檢查點抑制劑(ICIs)可以為晚期或復發(fā)性宮頸癌患者帶來生存獲益,然而尚不清楚ICIs能否為初治的局部晚期宮頸癌患者帶來獲益。Keynote-A18試驗是全球第一項關于ICIs在局晚期宮頸癌中取得陽性結(jié)果的III期試驗[6];基于本試驗,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于今年1月份批準帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療用于FIGO(2014)III-IVA期宮頸癌的初治治療[7],這是近幾十年來局部晚期宮頸癌獲批的首個新療法;NCCN指南也做了相應的治療推薦[8]。上周,歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)2024年年會上,Keynote-A18試驗公布了總生存的結(jié)果,進一步證實了ICIs為局晚期宮頸癌帶來的獲益;該試驗結(jié)果同步發(fā)表于《Lancet》[9]。 Keynote-A18試驗的研究對象是初治的FIGO(2014)IB2-IIB期且伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性,或III-IVA期(無論淋巴結(jié)陽性還是陰性)的局晚期宮頸癌患者,按1:1隨機接受帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療或安慰劑聯(lián)合同步放化療,主要終點是PFS和OS[6,9]。 入組患者的基線特征如下圖所示,兩組患者的基線平衡。 兩組的治療暴露情況也平衡,包括帕博利珠單抗/安慰劑和順鉑的藥物治療以及放療。 最開始是在去年的ESMO年會上公布PFS結(jié)果,全文于今年3月份首次發(fā)表于《Lancet》[6]。 經(jīng)過中位隨訪17.9月,兩組的mPFS均未達到,帕博利珠單抗組和安慰劑組的24月PFS率分別為67.8% vs 57.3%,帕博利珠單抗降低30%的疾病進展或死亡風險,P=0.0020,低于預設的0.0172,達到統(tǒng)計學陽性結(jié)果。 從PFS的亞組分析來看,IB2-IIB期伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者獲益相對小一些(HR=0.91),而III-IVA期的患者獲益更大一些(HR=0.58)。 在這第一次中期分析時,OS數(shù)據(jù)尚不成熟,但已呈現(xiàn)獲益趨勢(HR小于1,生存曲線逐漸分離);24月存活率從80.8%提高至87.2% 。 本次ESMO公布的是第二次中期分析結(jié)果,全文第二次發(fā)表于《Lancet》[9]。 經(jīng)過更長時間的隨訪(中位隨訪29.9月),PFS的獲益趨勢進一步增加,兩組的36月PFS率分別為69.3% vs 56.9%,疾病進展或死亡的風險比值(HR值)進一步降低(從0.70降低至0.68)。兩組的mPFS仍未達到。 對比兩次的PFS亞組分析,經(jīng)過更長時間的隨訪,無論是IB2-IIB期還是III-IVA期,HR值均有所下降,即進一步降低疾病進展或死亡的風險。 此次分析時,兩組的mOS仍未達到。36月存活率從74.8%提高至82.6%,帕博利珠單抗可降低33%的死亡風險。P=0.0040,低于預設的0.01026,達到統(tǒng)計學顯著性。 在OS的亞組分析中,可能是樣本量小的原因(兩組一共才133例),年齡≥65歲的患者死亡風險反而增加(HR=1.35)。 III-IVA期的患者仍表現(xiàn)出比IB2-IIB期更獲益的趨勢(HR值分別為0.57,0.89)。 大家都知道,帕博利珠單抗在FDA獲批的晚期宮頸癌二線適應癥[10]和一線適應癥[11],全都是PD-L1陽性(CPS≥1)的人群;因為PD-L1陰性患者獲益不明顯。而此次局晚期宮頸癌的適應癥里沒有要求檢測PD-L1,也就是,全人群[7]。 本試驗兩組一共納入1060例患者,但是絕大多數(shù)是PD-L1陽性患者,PD-L1陰性患者一共只納入50例(試驗組22例,對照組28例)。所以,在這么少的例數(shù)中分析帕博利珠單抗的獲益情況,結(jié)果只能作為參考,意義并不大。 在PFS的亞組分析中,PD-L1陰性患者的HR值比陽性患者低(0.57 vs 0.69)。 在OS的亞組分析中,PD-L1陰性患者的HR值反而超過1。 帕博利珠單抗組的ORR和DOR高于安慰劑組。 帕博利珠單抗組免疫相關的AE發(fā)生率高于安慰劑組,其他AE整體上相當。 兩組的生活質(zhì)量沒有明顯差異。 總之,Keynote-A18試驗成功地將宮頸癌的免疫治療從晚期向前推進到局晚期,下一步的研究方向可能是術后高?;颊呙庖呗?lián)合CRT的輔助治療、局晚期新輔助化療+免疫+手術 vs CRT,等等…… 參考文獻: [1] Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856-1867. doi:10.1056/NEJMoa2112435 [2] Monk BJ, Colombo N, Tewari KS, et al. First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. J Clin Oncol. 2023;41(36):5505-5511. doi:10.1200/JCO.23.00914 [3] Oaknin A, Gladieff L, Martínez-García J, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy for metastatic, persistent, or recurrent cervical cancer (BEATcc): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10421):31-43. doi:10.1016/S0140-6736(23)02405-4 [4] Gao X, Xu N, Li Z, et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2023;24(10):1134-1146. doi:10.1016/S1470-2045(23)00411-4 [5] https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20240716/ [6] Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2024;403(10434):1341-1350. doi:10.1016/S0140-6736(24)00317-9 [7] https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemoradiotherapy-as-treatment-for-patients-with-figo-2014-stage-iii-iva-cervical-cancer/ [8] NCCN Guidelines:Cervical Cancer,Version 2.2024 [9] Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Published online September 13, 2024. doi:10.1016/S0140-6736(24)01808-7 [10] https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-for-previously-treated-patients-with-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer-whose-tumors-express-pd-l1-cps-greater-than-or-equal-to-1/ [11] https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-with-or-without-bevacizumab-as-treatment-for-patients-with-persistent-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer-whose-tum/ 文章來源:曉東的筆記 責編:YuTing

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