FIGO觀點——為絕經(jīng)女性提供咨詢：如何理解MHT的獲益與風險
2024-08-26
來源：婦產(chǎn)科網(wǎng)
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?摘要及背景
絕經(jīng)的開始意味著月經(jīng)周期的結(jié)束。
因個體差異，絕經(jīng)后可表現(xiàn)出多種因性激素剝奪而損害健康的后果，如果過早絕經(jīng)，其癥狀則更為嚴重。個體因素的差異會影響絕經(jīng)癥狀的輕重，如既往病史、社會經(jīng)濟地位、種族和目前的健康狀況（尤其是肥胖），從而產(chǎn)生不同的經(jīng)歷與體驗，對于部分女性來說，與她人相比，絕經(jīng)可能帶來更沉重的感受。
某些絕經(jīng)相關(guān)癥狀提示未來有健康風險，如嚴重的潮熱、睡眠障礙和抑郁。
血管舒縮癥狀（VMS）是最具有破壞性感受的癥狀，近75%的絕經(jīng)女性都可體驗得到，平均持續(xù)7.4年，即使在年長的女性中也表現(xiàn)突出，65~69歲、70~74歲、75~79歲分別有39%、31%、24%的女性仍有潮熱的主訴。VMS（特別是夜間癥狀）還可并發(fā)或合并睡眠障礙、疲勞、抑郁、記憶力減退和專注力下降，這都會增加心血管病和抑郁癥的發(fā)生，增加認知失常的可能，重度的潮熱還會增加骨質(zhì)疏松和骨折的風險。
“腦霧”是近年用來形容女性在向絕經(jīng)過渡時，常出現(xiàn)記憶下降、專注力降低和學習困難諸如此類問題的新詞，使圍絕經(jīng)期女性十分困擾。從長期看來，絕經(jīng)后女性記憶加工和語言處理能力的變化幅度并不大，但可出現(xiàn)顯著下降，下降最明顯的階段是圍絕經(jīng)期。人工絕經(jīng)（主要是45歲前手術(shù)）較自然絕經(jīng)更能引發(fā)嚴重的認知功能異常，并增加重癥癡呆的發(fā)病風險。
情緒障礙、抑郁和焦慮在圍絕經(jīng)期可能復發(fā)或加重，對于脆弱且敏感的女性尤其如此，偏頭痛的發(fā)作頻率也可能增多。
咨詢是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后醫(yī)療保健的基礎(chǔ)。
咨詢包括評估患者的癥狀、需求、愿望和風險概況，以確定絕經(jīng)激素治療（MHT）在個體基礎(chǔ)上的收益和風險，并促進健康的生活方式。通過提高對絕經(jīng)綜合征的認知，并能確保提供相應(yīng)的醫(yī)療保健方法（特別是MHT），從事醫(yī)療保健的工作人員可以，也一定會促進中年女性的健康，保護她們的生命安全。本次制定的FIGO意見書重點是MHT在健康領(lǐng)域、靶器官及全身系統(tǒng)表現(xiàn)出來的獲益與風險，也有系統(tǒng)及經(jīng)陰局部使用MHT的方案，為絕經(jīng)期咨詢提供了臨床應(yīng)用的適用情形，還能使全球各地的同仁深入了解FIGO在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后健康管理方面的主要思路。
要點總結(jié)
三項基本原則
1.后生育期健康是健康領(lǐng)域的頭等大事。絕經(jīng)來到之時，處于這一時期的女性們?nèi)允羌彝ズ蜕鐣械闹饕巧l(fā)揮著重要作用，因此，一定要為她們提供MHT獲益及風險咨詢，同時進行生活方式教育。
2.MHT的劑型使用和持續(xù)時長應(yīng)量身定制，才能確保收益始終勝過風險，主要依據(jù)是個人史、絕經(jīng)年齡、身體特征及目前健康狀態(tài)。
3.女性在絕經(jīng)后應(yīng)定期復評健康狀況，若持續(xù)使用MHT，更要如此。
十四條核心咨詢要點
1.長壽
1.1 MHT減輕了絕經(jīng)導致的各類癥狀，女性從中獲益，可顯著延長壽命。
1.2 就延長壽命而言，罹患POI的女性在50歲前啟動MHT將獲得極顯著收益。
說明：雌-孕激素治療降低了全因死亡率，可使自然絕經(jīng)和POI的女性更長壽。
2.血管舒縮癥狀（VMS）
若無禁忌證，使用MHT可減輕絕經(jīng)相關(guān)的血管舒縮癥狀。
說明：
（1）禁忌證是指乳腺癌病史、重度活動性肝病、冠心病史、中風、已患靜脈血栓。（此禁忌證不影響經(jīng)陰局部使用雌激素治療）
（2）MHT可有效緩解VMS，即使低劑量使用也有效。
（3）雌-孕激素制劑（EPT）和巴多昔芬/結(jié)合激素（BZA/CEE）合劑治療VMS最有效。
（4）替勃龍是治療潮熱的備選藥品。
（5）無論使用哪種藥物，都應(yīng)遵循最低有效劑量和定量監(jiān)測的原則，直到VMS得到控制。
3.睡眠
伴睡眠障礙的女性使用MHT可在減輕絕經(jīng)相關(guān)癥狀的同時，也明顯改善睡眠。
說明：
（1）改善睡眠質(zhì)量是EPT的益處之一，主要是通過改善VMS而實現(xiàn)的，但睡眠潛伏期和睡眠效率的改善可能是例外，因EPT對主觀睡眠的積極作用僅通過改善VMS和抑郁癥狀是不能完全解釋清楚的，而可能與EPT降低了下丘腦-腺垂體-腎上腺的敏感性和反應(yīng)性相關(guān)。
（2）單純使用黃體酮也有利于睡眠。
（3）BZA/CEE合劑適用于絕經(jīng)后伴中重度VMS的睡眠障礙。
4.認知與情緒
4.1 人工絕經(jīng)的女性使用MHT可降低認知障礙的終身風險，年青的患者更受益。
4.2 在臨近絕經(jīng)（最后1次月經(jīng)，F(xiàn)MP）時啟動MHT可減輕絕經(jīng)相關(guān)癥狀，也將顯著降低認知功能惡化的風險。
說明：
（1）75歲及以上的女性，若既往長期使用MHT，尤其是在FMP（最后1次月經(jīng)）后5年內(nèi)啟用，無論使用的是單純雌激素還是雌-孕激素治療，可有良好的認知狀態(tài)。
（2）窗口期這一概念的提出旨在說明：MHT在圍絕經(jīng)期啟用可改善認知功能，而在距FMP后過久才啟用則對認知功能有害而無利。
（3）MHT可防止認知障礙，尤其是對于人工絕經(jīng)的女性，MHT效果更突出，而年輕的人工絕經(jīng)患者更能受益。
（4）較早啟用MHT似乎對情緒改善更有效，MHT與抗抑郁藥治療抑郁癥似乎都有良好的累積作用。
（5）攜帶APOE4的女性有較高的阿爾茨海默病發(fā)病風險，早期MHT可能是一項有效的針對性療法，可降低其發(fā)病風險。
（6）MHT與阿爾茨海默病、認知障礙等研究仍需要進一步挖掘，因現(xiàn)有資料有矛盾之處。近年，芬蘭/丹麥發(fā)布的基于國家登記的病例對照研究，已指出MHT與阿爾茨海默病和（或）遲發(fā)性癡呆具有相關(guān)性，但研究中存在某些重要偏倚。首先，都不是隨機對照研究。其次，納入研究的女性因VMS使用MHT，她們常伴有睡眠障礙和情緒失常，而這一類型的女性固有地更易發(fā)生認知功能異常。丹麥的研究人群中也包含眾多具有癡呆發(fā)病傾向的女性，因在研究期間，MHT是為了預防認知功能惡化而使用的。最后，丹麥的研究報道了癡呆風險在性激素干預期間升高，但其用藥時長尚不足1年，提示有混淆因素存在（如酒精攝入、吸煙、社會孤立），這些因素削弱了直接因果關(guān)系的假設(shè)。
5.性行為
5.1 就性功能恢復而言，替勃龍是MHT中最有效的方法。
5.2 在絕經(jīng)早期使用經(jīng)皮雌激素治療可整體改善女性性功能，而口服結(jié)合雌激素（CEE）治療則效果不明顯。
5.3 出現(xiàn)性喚起降低的女性，MHT不能改善其性功能，可以短期試用經(jīng)皮睪酮。
說明：
（1）替勃龍可通過改善性喚起、性興趣及性滿意度而恢復性功能。
（2）經(jīng)皮睪酮可用于改善性欲減退的女性的性功能恢復，但要切記劑量適當，應(yīng)確保睪酮達到并維持在絕經(jīng)前的生理水平之內(nèi)，亦應(yīng)知曉，經(jīng)皮睪酮應(yīng)用2年以上的安全數(shù)據(jù)尚未可之。
（3）經(jīng)皮睪酮使用6個月后，若無效果應(yīng)及時中止使用。
（4）早絕經(jīng)及較早人工絕經(jīng)是睪酮治療的適用對象。
（5）若性欲降低與低水平的DHEA相關(guān)，可使用DHEA口服補益劑。
（6）普拉睪酮（經(jīng)陰使用的DHEA）對于外陰陰道萎縮和中重度性交困難有全面改善的作用。
6.骨密度-骨骼
MHT在改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀的同時，也可顯著降低骨質(zhì)異常相關(guān)性骨折的風險，停用MHT后，這一保護效應(yīng)仍能夠較好地持續(xù)。
說明：EPT可顯著降低髖部、椎體和所有類型骨折的風險，骨密度（BMD）也相應(yīng)增加，低劑量的替勃龍（1.25mg/d）也能增加骨密度并降低骨折風險。
7.心血管系統(tǒng)
7.1 如果MHT在FMP后10年內(nèi)啟動，不但可改善絕經(jīng)相關(guān)癥狀，也能顯著降低心血管疾病發(fā)生風險。
7.2 經(jīng)皮雌激素和微粉化黃體酮、地屈孕酮是MHT的首選，基線評估有血栓風險時，尤其適用。
說明：
（1）MHT的效果與啟動時的年齡及距離FMP的時長有相關(guān)性。
（2）FMP是指最后1次月經(jīng)。在60歲之內(nèi)和（或）更早，或至多在FMP后10年，這一時間段內(nèi)啟動MHT的女性發(fā)生心血管疾病和非致死性心肌梗死的死亡風險較低，即使停用MHT，這一保護效應(yīng)仍將持續(xù)數(shù)年。
（3）FMP后第1個十年，是“機會窗”，在此期間，雌激素有益于心血管健康，因其具有抗動脈粥樣硬化和血管擴張的作用。FMP后的第2個十年，MHT仍有中性作用，女性仍可受益于其保護效應(yīng)，而不必擔憂心血管不良事件。自FMP后20年及以上，MHT不應(yīng)在此時啟用，因其可顯著增加心血管阻塞的風險，隨碰上年齡增加，血管疾病的發(fā)生亦增加。
（4）終生累積的雌激素暴露可降低缺血性和出血性中風的發(fā)病風險。
（5）經(jīng)皮雌激素和口服雌二醇可降低中風風險。
（6）口服中、高劑量的結(jié)合雌激素可增加缺血性中風的風險，啟動時間有重要作用，距離FMP越久，風險越高。
（7）經(jīng)皮雌激素不增加VTE風險，但口服雌二醇可增加，口服結(jié)合雌激素更甚。
（8）孕激素類型是決定血栓風險發(fā)生的另一關(guān)鍵因素。微粉化黃體酮和地屈孕酮不增加血栓風險，而非孕烷類，如醋酸諾美孕酮、普美孕酮、炔諾酮和甲羥孕酮都會增加血栓風險。
替勃龍不增加VTE風險，但可增加60~85歲女性中風的可能。替勃龍不適合年長的，或有中風高危因素的女性使用，如高血壓、吸煙、糖尿病和（或）房顫。
8.內(nèi)分泌系統(tǒng)
8.1 糖尿病前期或已患糖尿病的女性使用雌激素或雌-孕激素治療可減輕絕經(jīng)相關(guān)癥狀，也可顯著改善代謝失常。
8.2 糖尿病前期或已患糖尿病的女性不應(yīng)使用替勃龍。
說明：雌激素和EPT改善絕經(jīng)女性的胰島素抵抗狀態(tài)，阻止糖尿病進展。BZA/CEE對血糖代謝有中性作用。替勃龍會降低胰島素敏感性，故糖尿病前期或已患糖尿病的女性不能使用。
9.乳腺
9.1 早發(fā)性卵巢功能不全的女性使用MHT時不增加50歲前發(fā)生青年乳腺癌的風險。
9.2 單純雌二醇治療可減輕絕經(jīng)相關(guān)癥狀，且不增加乳腺癌風險。
9.3 有子宮的女性應(yīng)使用天然孕酮或地屈孕酮保護子宮內(nèi)膜，也可避免增加乳腺癌發(fā)病風險。
9.4 替勃龍應(yīng)短期應(yīng)用（＜5年），以避免增加乳腺癌發(fā)病風險。
說明：
（1）單純結(jié)合雌激素（CEE）治療與較低的乳腺癌發(fā)病率和死亡相關(guān)；單純雌二醇（estradiol）治療與乳腺癌無相關(guān)性。
（2）EPT與乳腺癌發(fā)生的有一個影響變量，即孕激素類型，醋酸甲羥孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮均增加乳腺癌發(fā)病風險，而地屈孕酮，尤其是黃體酮，不增加乳腺癌發(fā)病風險，因此可作為保護子宮內(nèi)膜的首選。
（3）使用結(jié)合雌激素（0.625mg）+甲羥孕酮（2.5mg）治療時，乳腺癌的發(fā)生風險增加與其使用時長有關(guān)。干預時間越長，乳腺癌發(fā)病的相對風險越高，但在干預早期（＜2.7年）使用，乳腺癌發(fā)生風險是降低的。然而，在芬蘭的研究人群中，不但單純雌二醇治療，而且雌-孕激素方案（43%炔諾酮30%甲羥孕酮）都使乳腺癌的發(fā)生率下降，在50~59歲和60~69歲兩個年齡組中尤其如此。
（4）手術(shù)導致早發(fā)性卵巢功能不全的患者在50歲前無論使用單純雌激素或EPT都與青年乳腺癌（young-onset breast cance）風險增加無關(guān)。
（5）替勃龍僅在短期使用（＜5年）時對乳腺癌發(fā)病風險作用為中性，之后則能增加其風險。但在韓國人群的研究中，無論長期還是短期使用，替勃龍都表現(xiàn)出了降低乳腺癌風險的作用。
（6）雖然證據(jù)尚缺乏，但研究發(fā)現(xiàn)BZA/CE有利于乳腺安全，不增加乳腺密度，在使用5~7年時對乳腺癌發(fā)病風險的作用是中性的。
10.子宮
10.1 有子宮的女性使用連續(xù)聯(lián)合雌-孕激素治療可減輕絕經(jīng)相關(guān)癥狀，也可顯著降低內(nèi)膜癌發(fā)病風險。
10.2 基線評估時因個體因素導致內(nèi)膜癌風險增加的女性不應(yīng)使用替勃龍。
說明：連續(xù)聯(lián)合EPT可降低內(nèi)膜癌發(fā)生風險，對于肥胖女性尤其如此。替勃龍可增加內(nèi)膜癌風險，多為1型內(nèi)膜癌，特別是長期應(yīng)用（10年以上）。
11.卵巢
11.1 應(yīng)告知具有卵巢癌發(fā)病風險的女性無論使用單純雌激素和雌-孕激素治療，亦或替勃龍，都會增加上皮性卵巢癌的發(fā)生。
11.2 有子宮內(nèi)膜異位癥病史的女性可使用雌-孕聯(lián)合或替勃龍。
說明：
（1）單純雌激素和EPT都可增加漿液性和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌發(fā)生風險，替勃龍可增加所有類別上皮性卵巢癌的發(fā)生，以漿液性上皮癌為多，特別是長期應(yīng)用（10年以上）。
（2）應(yīng)告知有子宮內(nèi)膜異位癥病史的女性，使用MHT后有可能導致舊病復發(fā)。這類患者，即使是切除了子宮，也應(yīng)考慮使用連續(xù)聯(lián)合MHT或替勃龍，而不要使用沒有孕激素拮抗的單純雌激素治療，并且，新近的研究提示既往罹患或新發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的女性，在使用單純雌激素治療后，發(fā)生上皮性卵巢癌的風險增加，而EPT和替勃龍的作用則是中性的。
12.消化道系統(tǒng)
MHT在減輕絕經(jīng)相關(guān)癥狀的同時，也可顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險。
說明：單純雌激素、EPT和替勃龍均可降低結(jié)直腸癌的發(fā)病風險。
13.外陰、陰道及尿道
13.1 經(jīng)陰局部使用雌激素是治療外陰陰道萎縮相關(guān)癥狀的一線療法。
13.2 使用脫氫表雄酮（經(jīng)陰DHEA）可減輕外陰陰道萎縮、陰道干澀和（或）性喚起障礙。
13.3 系統(tǒng)MHT可減輕絕經(jīng)相關(guān)癥狀，也可顯著改善外陰陰道萎縮。
13.4 口服奧培米芬是治療外陰陰道萎縮有效的非雌激素系統(tǒng)療法。
13.5 出現(xiàn)排尿困難、尿頻、尿頻/尿急和復發(fā)性下尿路感染的女性應(yīng)給予經(jīng)陰道局部雌激素治療。
說明：
（1）單純雌激素、EPT和替勃龍均可改善外陰陰道萎縮引發(fā)的不適癥狀。
（2）MHT可改善泌尿道癥狀，但其作用因用藥類型的不同而有所差異。系統(tǒng)性MHT可導致尿失禁，或加重現(xiàn)存的泌尿道癥狀，而經(jīng)陰道局部使用雌激素可改善排尿困難、尿頻、急迫性和壓力性尿失禁、反復尿路感染。因此，應(yīng)當告知已患盆腔臟器脫垂的女性，若使用系統(tǒng)性EPT可能會加重病情。
（3）口服奧培米芬是一種可有效地治療外陰陰道萎縮系統(tǒng)性非雌激素療法，且已有良好的心血管安全評估證據(jù)。
14.生活方式
14.1 健康飲食和體育鍛煉對于控制心血管疾病和癌病發(fā)病風險是至關(guān)重要的?？刂骑嬀屏?，符合公共衛(wèi)生推薦飲用量，避免吸煙，也是降低以上風險的關(guān)鍵要素。
14.2 休閑活動可降低抑郁、癡呆的發(fā)病風險，也能降低其它原因?qū)е碌乃劳鲲L險。
說明：
（1）MHT應(yīng)量身定制，但也不要忘記調(diào)整健康的生活方式，后者是一級預防的重要措施。
（2）推薦每周進行150~300分鐘中等強度或75~150分鐘高等強度的體育鍛煉，可降低所有成人的心血管疾病和癌癥的發(fā)病率及死亡率。
（3）避免久坐，每隔20分鐘站立或行走5分鐘，也可有效降低心血管疾病發(fā)生風險。
（4）高強度鍛煉可增加腰椎骨密度。
（5）多組分運動項目用于絕經(jīng)后和老年婦女的臨床證據(jù)盡管仍存在爭議，但將高強度負荷阻抗訓練和高沖擊有氧運動兩相結(jié)合可能是增強肌肉和骨量的最佳策略。
（6）健康飲食（如地中海膳食模式）和體育鍛煉對中老年女性防治心血管病及癌癥風險都是至關(guān)重要的。限制飲酒（符合公共衛(wèi)生推薦量）并避免吸煙同樣也很關(guān)鍵。
（7）進行休閑活動，如參觀藝術(shù)展覽、閱讀、聽音樂、唱歌和繪畫，可降低抑郁、癡呆和任何原因?qū)е碌乃劳鲲L險，是一種幫助中老年女性促進健康和體驗幸福的方法。
MHT的兩類方案及定期監(jiān)測
1.MHT方案
MHT方案中提到的系統(tǒng)和局部主要是指雌激素的使用途徑，系統(tǒng)性包括口服和經(jīng)皮，藥物進入體循環(huán)，與之相配的孕激素可口服、經(jīng)陰或子宮內(nèi)使用；局部是指經(jīng)陰道使用，經(jīng)陰局部雌激素是治療外陰陰道萎縮癥狀的一線方法，如陰道干燥、性交困難、瘙癢和（或）灼熱感，對改善排尿困難、尿頻/尿急和復發(fā)性下尿路感染也有效，治療以上問題，經(jīng)陰局部使用雌激素比系統(tǒng)性應(yīng)用更有效，有良好的安全性，也可單獨使用，無需內(nèi)膜保護。
2.定期監(jiān)測與復評
（1）務(wù)必要定期復評絕經(jīng)女性的健康情況。當相關(guān)癥狀達到了最佳控制標準，也應(yīng)每年檢查，特別是啟用MHT之后。
（2）應(yīng)常規(guī)監(jiān)測體重及血壓。
（3）絕經(jīng)女性應(yīng)定期使用乳腺X線篩查乳腺癌，檢查不受性激素治療影響。
（4）使用MHT期間，超聲可檢查內(nèi)膜情況，在有非預期出血時務(wù)必給予檢查，如果內(nèi)膜厚度超過4mm可推薦宮腔鏡下內(nèi)膜活檢；如果反復出血，無論超聲測量的內(nèi)膜厚度如何，均應(yīng)進行內(nèi)膜活檢。
（5）無癥狀絕經(jīng)女性的內(nèi)膜厚度病理數(shù)據(jù)尚不明晰，指示內(nèi)膜活檢的理想界值也未能研究確切，因此，內(nèi)膜癌的高危因素是這類患者進一步檢查的重要考量。
絕經(jīng)女性只有在保持健康的狀態(tài)，無禁忌證出現(xiàn)的前提下，方能繼續(xù)使用MHT，確保收益應(yīng)多于風險。
