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晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌免疫+化療+免疫治療維持，或?qū)⒊蔀橐痪€標(biāo)準(zhǔn)治療模式。子宮內(nèi)膜癌在歐美發(fā)達(dá)國家位于婦科惡性腫瘤首位，中國目前宮頸癌居首，但隨著HPV疫苗接種，肥胖人群增加，預(yù)計(jì)以后內(nèi)膜癌將超過宮頸癌。子宮內(nèi)膜癌絕大多數(shù)為腺癌，對(duì)放射治療相對(duì)不敏感，治療以手術(shù)為主和藥物治療為主。雖然早期子宮內(nèi)膜癌5年相對(duì)生存率較高，但是如果患者就診時(shí)已處于晚期，或早期治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，五年生存率不超過25％，另外，復(fù)發(fā)后我們治療的選擇很有限，是我們醫(yī)生的難點(diǎn)和這部分患者極大的痛點(diǎn)。子宮內(nèi)膜癌分期及對(duì)應(yīng)預(yù)后情況在腫瘤免疫治療突飛猛進(jìn)的盛況之下，我們看到很多癌種，免疫治療或單藥或聯(lián)合其他藥物從后線治療邁向前線用藥，直逼新輔助治療，且很多研究獲得驚人效果。免疫治療的生物標(biāo)記物（bio-marker）有很多，其中MSI-H/dMMR狀態(tài)是實(shí)體瘤中公認(rèn)的免疫獲益標(biāo)記物。這一類MSI-H/dMMR腫瘤表現(xiàn)出更高的腫瘤突變負(fù)荷以及更多的免疫細(xì)胞浸潤，呈現(xiàn)出“免疫熱腫瘤”的微環(huán)境狀態(tài)，是適合接受免疫治療的優(yōu)選人群。在婦科腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌MSI-H/dMMR的占比最高，其中新診斷的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率約為30%，復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為13%-30%。其次為宮頸癌，MSI-H/dMMR發(fā)生率約為2.62%，PD-L1陽性表達(dá)率較高，可達(dá)34.4%-96%，稱之為免疫“熱腫瘤”。大多數(shù)卵巢癌為漿液性上皮性卵巢癌，MSI-H/dMMR發(fā)生率為1.37%，PD-L1陽性表達(dá)者占10%-30%。子宮內(nèi)膜癌免疫治療這幾年進(jìn)展迅速。 1、晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌化療失敗后免疫治療的應(yīng)用（二線治療） KEYNOTE-775研究（“可樂”組合療法，去化療）對(duì)于接受鉑類化療失敗后的晚期子宮內(nèi)膜癌患者尚沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。KEYNOTE-775研究（發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM）評(píng)估了先前接受過至少一種含鉑化療方案的晚期子宮內(nèi)膜癌患者接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療的療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示：與化療(阿霉素或紫杉醇)相比，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼顯示出了OS和PFS的顯著改善，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32% (HR=0.68 [95% CI, 0.56-0.84];p=0.0001)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40% (HR=0.60 [95% CI, 0.50-0.72];p＜0.0001)。值得注意的是其中dMMR和全人群預(yù)后均有改善?；诖搜芯磕壳癗CCN指南及FDA推薦該方案適合既往接受全身治療后病情進(jìn)展，且不適合根治性手術(shù)或放療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌。 2、晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中免疫治療的應(yīng)用（一線治療）昨天NEJM雜志及SGO2023大會(huì)公布了NRG-GY018和RUBY研究。在傳統(tǒng)含鉑化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫治療，并免疫治療維持，在晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的一線治療中的應(yīng)用。在中位隨訪時(shí)間達(dá)到12個(gè)月時(shí)，接受帕博利珠單抗+化療聯(lián)合治療的dMMR組患者，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組大幅下降了70%（HR=0.30, 95% CI: 0.19-0.48），兩組的12個(gè)月PFS率分別為74%和38%；在錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）人群中，帕博利珠單抗也較安慰劑顯著延長了中位PFS（13.1個(gè)月 vs. 8.7個(gè)月） (HR, 0.54; 95% CI, 0.41 to 0.71; P<0.001)。 RUBY trial 研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)和NRG-GY018研究類似同樣值得注意的是：多塔利單抗聯(lián)合化療是500mg，維持階段增加至1000mg，但維持階段是6周一次，不是3周一次。試驗(yàn)結(jié)果： RUBY研究的中位隨訪時(shí)間相對(duì)更長，目前MSI-H/dMMR組及全人群的中位隨訪時(shí)間均超過2年，本次公布的數(shù)據(jù)同時(shí)包括了主要終點(diǎn)PFS數(shù)據(jù)，以及關(guān)鍵次要終點(diǎn)總生存期（OS）的首次期中分析數(shù)據(jù)（OS數(shù)據(jù)尚未完全成熟）。 PFS 全人群，pMMR及dMMR狀態(tài)均顯著獲益 PFS方面，接受Dostarlimab（多塔利單抗）治療的MSI-H/dMMR組患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了72%（HR=0.28），2年P(guān)FS率是安慰劑對(duì)照組的4倍（61.4% vs. 15.7%）；pMMR/微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）患者及全人群中，Dostarlimab也顯著延長了中位PFS（注意pMMR HR置信區(qū)間較寬）。小結(jié)與思考 NRG-GY018納入研究人數(shù)較大，雖在全球四個(gè)國家（美國，加拿大，日本，韓國）開展，但是亞洲入組患者僅僅31例。RUBY研究全球多中心研究，但主要納入歐洲患者居多，亞洲患者入組僅僅8例。種族/地區(qū)對(duì)療效有無影響尚不明確，能不能將該研究結(jié)果直接外推至亞洲人群，個(gè)人認(rèn)為需要更多亞洲的數(shù)據(jù)確認(rèn)。就如卵巢癌奧拉帕利，尼拉帕利均有中國地區(qū)的研究，這樣可能在亞洲患者中證據(jù)更為充分。