姜苗苗 閆維恒 鄭軍
天津市中心婦產科醫(yī)院新生兒科 300110
通信作者：鄭軍
Email：zhengjun.1964@163.com，
電話：022-58287026
新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）是新生兒常見的神經系統(tǒng)疾病，也是造成嬰幼兒死亡和遠期神經系統(tǒng)后遺癥的重要原因[1]。一項對1999至2002年在美國出生的1 864 766例足月新生兒臨床資料分析顯示，HIE的發(fā)病率為1‰，男性是HIE的獨立危險因素，OR值（95%CI）為1.3（1.2~1.4）[2]。動物實驗表明，雄性小鼠的“缺氧缺血敏感性”高于雌性；與同等損傷的雌性小鼠相比，雄性小鼠遠期認知和運動障礙發(fā)生風險增加，缺氧缺血性腦損傷后完成平衡木測試的時間較長（P=0.014）[3]。以上研究提示，性別在疾病發(fā)生和進展中可能起到了重要作用，但對于新生兒HIE，多為臨床試驗和治療結局的研究，很少關注性別差異，因此以下對HIE性別差異性的最新證據進行了綜述。
01、神經系統(tǒng)的基礎結構與功能差異
人類大腦中存在許多性別二態(tài)性區(qū)域，男性的腦紋狀體、球海綿體肌脊髓核神經細胞多于女性，下丘腦視前區(qū)性別二態(tài)性核體積及數(shù)目也多于女性。雄激素對于男性大腦的性別二態(tài)性區(qū)域的發(fā)育和維持至關重要[1]，但嬰兒腦內激素的相互作用是復雜的，如芳香化酶在大腦中具有很高的活性，睪酮可通過芳香化酶轉化為雌二醇。新生兒體內激素水平相當?shù)?，睪酮和雌二醇的水平在兩性中沒有明顯差異[5]，表明性激素并不是新生兒腦損傷后性別差異的直接原因。雌二醇作用于小膠質細胞，減少其活化，進而減少促炎因子的產生、下調促炎基因的轉錄發(fā)揮抗炎作用[6]。小膠質細胞的活化和聚集是HIE的主要特征之一，因此缺氧缺血性損傷后繼發(fā)的神經元損傷及修復的差異性可能是由于性激素調節(jié)小膠質細胞活化的間接作用[7]。
研究表明，雌性嚙齒類動物多巴胺能神經元在細胞外高濃度多巴胺環(huán)境下死亡率低于雄性[8]。在皮質或腦室區(qū)培養(yǎng)的雌性大鼠神經元細胞比雄性存活時間更長，且磷酸化蛋白激酶表達水平較高[9]。雌性小鼠星形膠質細胞缺氧缺血后的死亡率低于雄性[10]。雄性小鼠神經元更容易受到興奮性毒性氨基酸、過氧亞硝酸鹽的損傷[11]。提示多種神經細胞均有性別差異。
02、HIE后細胞和分子機制差異
1.細胞凋亡與細胞死亡：Shapiro等[12]對32例HIE患兒隨訪至30月齡，采用Bayley發(fā)育量表評估神經系統(tǒng)發(fā)育情況，結果發(fā)現(xiàn)，與女性患兒（n=17）相比，男性患兒（n=15）的語言發(fā)育評分較低[（94±4）與（101±3）分，P=0.016）]，提示男性的遠期神經系統(tǒng)結局更差。研究表明，雄性大鼠神經元的凋亡途徑與多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase, PARP）和凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor, AIF）相關，雌性大鼠神經元凋亡與細胞色素C介導的Caspase-3途徑相關[13]，表明缺氧缺血性損傷后程序性細胞死亡途徑存在性別差異。
PARP定位于細胞核內，是與應激條件下DNA修復密切相關的一種酶，且對細胞的穩(wěn)定和存活至關重要。PARP在體內是Caspase-3的主要剪切對象，PARP被剪切后失去酶活力，加速細胞的不穩(wěn)定。PARP被剪切是細胞凋亡的一個重要指標，也是Caspase-3激活的指標。男性腦損傷后，PARP/AIF途徑的激活引發(fā)一系列煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD）消耗事件，導致線粒體能量衰竭，并最終導致細胞死亡，PARP基因被抑制后可保護雄性小鼠免于腦損傷[14]。
Caspase-3激活依賴性凋亡一直被認為是雌性小鼠細胞凋亡的主要機制，在缺氧缺血性損傷后， Caspase-3和Caspase-7在雌性小鼠皮質和海馬中的表達水平是雄性的3~6倍[15]。Caspase家族屬于半胱氨酸蛋白酶，其活性位點均包含半胱氨酸殘基，能夠特異性切割靶蛋白天冬氨酸殘基上的肽鍵。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成，與細胞凋亡密切相關，幾乎存在于人體的每一個細胞，能幫助維持正常的免疫系統(tǒng)功能，并且具有抗氧化及解毒作用。雌性大鼠神經元細胞在氧化應激壓力下能夠維持較高的谷胱甘肽水平，使細胞免于凋亡[8]。提示臨床上應對男性新生兒給予更大的關注和更積極的治療。
2.線粒體功能障礙和氧化應激：缺氧缺血性損傷后的第2階段，即繼發(fā)性惡化期，出現(xiàn)線粒體能量衰竭、酸中毒、興奮性毒性氨基酸釋放、脂質過氧化以及一氧化氮的毒性作用等一系列結果，導致細胞死亡并激活凋亡級聯(lián)[16]。線粒體功能障礙和能量代謝缺陷是細胞功能喪失和細胞死亡的重要影響因素。對HIE新生大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，損傷誘導的腦部線粒體功能障礙具有性別差異[8]。生后8 d的大鼠缺氧缺血后進行乙酰左旋肉堿處理，雌性和雄性大鼠同側大腦半球的檸檬酸合成酶均增加；而缺氧缺血后線粒體呼吸鏈蛋白復合體Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的水平僅在雌性大鼠大腦中增加（P值均＜0.05），說明雌性大鼠大腦對線粒體功能損傷具有更強的恢復能力[17]。雌性大鼠大腦中內源性抗氧化劑谷胱甘肽水平比雄性高約30％，在缺氧缺血性損傷后，雌性谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase, GPx）活性增加（P值均＜0.05），雄性GPx的活性降低且蛋白質氧化羰基化增加了3~4倍（P＜0.001），說明雌性大鼠的抗氧化能力更強[18]。綜上所述，雄性動物大腦對缺氧缺血后的氧化損傷和線粒體功能障礙的易感性更高，說明這些缺氧缺血后病理生理學的性別差異可為神經保護策略提供新信息。
3.炎性反應：缺氧缺血會誘發(fā)中樞及外周炎性反應，導致急性缺氧缺血性損傷后的繼發(fā)性腦損傷[19]。免疫應答主要通過激活腦內的主要免疫細胞即小膠質細胞。小膠質細胞被激活后會發(fā)揮吞噬作用、抗原呈遞作用以及釋放細胞因子、基質金屬蛋白酶等巨噬細胞樣功能，從而破壞血腦屏障；之后外周白細胞進入大腦，大腦內環(huán)境受到外周免疫反應的影響，進一步加劇炎性反應和腦損傷[20]。
大腦缺氧缺血性損傷后1 d，雌性和雄性小鼠的腦梗死面積及細胞因子水平沒有差異，說明缺氧缺血性損傷會導致同樣的原發(fā)性損傷；但缺氧缺血性損傷后3 d，雄性小鼠的腦梗死面積及癲癇評分均高于雌性（P值均＜0.05），且白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α水平明顯升高（P值均＜0.01）[5]。說明腦損傷后炎性標志物存在性別差異。小膠質細胞激活是導致和維持大腦缺氧缺血炎癥反應的重要因素[21]。主要組織相容性復合體Ⅱ類分子（MHC class Ⅱ molecule, MHCⅡ）是廣泛應用的小膠質細胞活化的標志物，缺氧缺血性損傷后3 d MHCⅡ水平明顯增加，且雄性小鼠水平高于雌性（P＜0.05）[5]；同時，雄性小鼠大腦單核細胞和淋巴細胞的浸潤明顯增多（P＜0.05），而缺氧缺血性損傷后1 d時外周血白細胞浸潤無性別差異[5]。缺氧缺血性損傷后小膠質細胞的活化與炎性標志物的水平具有時間依賴性，提示新生兒缺氧缺血后腦部炎癥反應的延遲可能是治療時機的靶點。
03、治療反應性差異
性別差異性對于嬰幼兒的神經保護策略是非常重要的。Ment等[22]在吲哚美辛預防早產兒腦室內出血的研究中發(fā)現(xiàn)，只有男性嬰兒能夠從預防性應用吲哚美辛中獲益?；谏窠浵到y(tǒng)的基礎結構與功能，細胞及分子機制的性別差異性證據，新生兒缺氧缺血性腦損傷后的治療反應可能也是不同的。
1.亞低溫治療：亞低溫和系統(tǒng)對癥支持治療是HIE治療的基石。亞低溫治療可以作用于細胞損傷的多個途徑，生后6 h內開始進行亞低溫治療可以延緩細胞膜的去極化，減少興奮性毒性神經遞質的累積，減少氧自由基的產生以及細胞膜的脂質過氧化。Lemyre和Chau[23]對11項臨床試驗、共1 505例HIE患兒進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，隨訪至18~24個月時，亞低溫治療可有效降低中重度HIE新生兒的病死率和神經發(fā)育障礙發(fā)生風險，RR值（95%CI）為0.75（0.68~0.83）。在歐美地區(qū)和澳大利亞的亞低溫研究主要關注治療的方式、時間窗及預后，但這些研究都沒有關于性別差異的結果[24-27]。研究顯示，心臟驟停通常伴隨神經系統(tǒng)損傷，包括學習和記憶缺陷，而心臟驟停后3 d海馬CA1區(qū)出現(xiàn)神經元組織學損傷，心臟驟停后7 d神經元突觸功能受損；亞低溫治療對心臟驟停后的雌雄小鼠均有神經保護作用，低溫[（32±0.5）℃]可以有效地保護雌性的突觸可塑性，但雄性需要更低水平的溫度[（30±0.5）℃]才能獲得同等的保護作用[28]。雌性小鼠在亞低溫治療時可能獲得更大的益處，因為其缺氧缺血性損傷后通過Caspase途徑介導細胞凋亡，而低溫會抑制該途徑的激活[11]。說明可能需要其他干預措施來聯(lián)合保護男性缺氧缺血性損傷后的神經元。
2.促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）：EPO是一種細胞因子，具有神經保護和神經再生作用。Wu等[29]開展了一項EPO治療HIE的Ⅱ期臨床試驗，研究納入了50例胎齡≥36周的中重度HIE新生兒，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組（n=24）相比，EPO治療組（n=26）腦損傷的程度較輕（4%與44%，P=0.002），治療組大腦皮層下區(qū)域（即基底神經節(jié)、丘腦或內囊后肢）的損傷減少（30%與68%，P=0.02），但2組病死率差異無統(tǒng)計學意義（8%與19%，P=0.42），提示EPO治療可以為中重度HIE患兒起腦保護作用。EPO受體存在于星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞和神經元祖細胞等多種腦細胞中，EPO與受體結合后可發(fā)揮抗炎抗凋亡作用，影響損傷后神經元的發(fā)生、分化、重塑[30]。缺氧缺血性損傷雄性小鼠海馬區(qū)域基因表達水平變化高于雌性，且在EPO治療后基因表達變化亦較大[31]。研究表明，局灶性腦缺血后給予EPO治療，可對大鼠發(fā)育中的大腦產生顯著的長期神經保護作用，但這種作用在雌性大鼠中更明顯（P＜0.05）[32]。EPO作為亞低溫治療的輔助手段，具有很好的應用前景。目前Juul等[33]計劃開展一項EPO聯(lián)合亞低溫治療HIE的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗，計劃招募500例胎齡≥36周的中重度HIE患兒，以期確定EPO治療是否可以改善HIE患兒的長期神經系統(tǒng)結局。
3.氙氣：氙氣是一種惰性氣體，因其容易跨越血腦屏障，可快速起效，是一種極具前景的藥物。研究顯示，氙氣聯(lián)合亞低溫治療可減少HIE患兒損傷后的癲癇發(fā)作，且隨訪至18個月未發(fā)現(xiàn)心血管或呼吸方面的不良影響[34]。氙氣是N-甲基-D-天冬氨酸受體的非競爭性抑制劑，可降低神經元的興奮性毒性和癲癇發(fā)作，并抑制神經元凋亡，在動物缺氧缺血性損傷后發(fā)揮神經保護作用，提高存活率（P＜0.05）[35]。目前其安全性尚未得到系統(tǒng)評估，也未發(fā)現(xiàn)性別差異性。
4.腦源性營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）：BDNF是調節(jié)中樞神經系統(tǒng)發(fā)育的生長因子，能結合和誘導海馬神經細胞酪氨酸激酶受體B（receptor tyrosine kinase B, Trk B）的磷酸化，從而使腦梗死體積減少，促進神經元的存活和生長，但BDNF的半衰期短，透過血腦屏障的能力較差[36]。7,8-二羥基黃酮（7,8-Dihydroxyflavone, 7,8-DHF）是類似于BDNF的神經營養(yǎng)性小分子，其生物利用度高，能夠透過血腦屏障并使TrkB受體磷酸化要[37]。7,8-DHF處理小鼠后可減少海馬神經損傷和星形膠質細胞增生，明顯減輕雌性小鼠腦白質損傷（P＜0.001），但雄性小鼠未見明顯減輕（P=0.075）[38]。TrkB激動劑可抑制小鼠海馬中Caspase-3激活，但僅限于雌性小鼠[39]。因此，新生兒缺氧缺血后神經營養(yǎng)素受體介導的神經保護有性別差異。研究表明，雌二醇通過Src家族激酶（Src family kinase, SFK）快速激活膜相關的雌激素受體α增強胞內信號轉導，進而增強TrkB受體的磷酸化，發(fā)揮神經保護作用[40]。雌激素受體α在大腦缺血后給予女性海馬神經保護的細胞機制，為治療方法的開發(fā)提供新的信息。
5.別嘌呤醇與N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-l-cysteine, NAC）：黃嘌呤氧化酶是活性氧主要來源。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，抑制次黃嘌呤轉化為黃嘌呤和尿酸，從而降低活性氧的毒性。一項歐洲的多中心研究表明，別嘌呤醇可為HIE提供神經保護，但仍需進一步證明其有效性和安全性[41]。別嘌呤醇可減輕圍產期缺氧缺血性腦損傷，這可能與性別有關。與雄性小鼠相比，雌性的凋亡標志物Caspase-3減少（P＜0.05）[42]。NAC是半胱氨酸（谷胱甘肽前體）的來源，可清除活性氧自由基，直接和間接地作為一種有效的抗氧化劑[43]，減少氧化應激腦損傷。與亞低溫聯(lián)合治療時，NAC僅在雌性小鼠缺氧缺血性損傷后48 h腦梗死面積減少（P=0.0198），但雄性小鼠的腦梗死面積未見改善[44]。
04、小結
對于新生兒HIE的管理與治療，通常局限于特定的診斷但忽略了患兒的性別差異性。嬰兒的性別在疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉歸方面有重要的作用。動物研究顯示，雄性缺氧缺血性腦組織學損傷比雌性更嚴重，對于治療的敏感性和有效性也低于雌性。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，男性是HIE的獨立危險因素，且男性HIE患兒遠期預后更差。但目前多是基于動物實驗中的結論，基于人類新生兒的研究尚不多，有待于進一步研究。個體化神經保護策略能在圍產期腦損傷中提供更好的神經保護。對于臨床醫(yī)生而言，最重要的是了解這些基于性別的差異性，提供基于性別的護理和干預，以獲得最佳的神經系統(tǒng)結局。
本文引用格式：姜苗苗，閆維恒，鄭軍.缺氧缺血性腦病的性別差異性研究進展[J]. 中華圍產醫(yī)學雜志, 2020,23(4):280-284. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20190915-00559
【參考文獻】
[1] Wachtel EV, Verma S, Mally PV. Update on the current management of newborns with neonatal encephalopathy[J]. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care, 2019,49(7):100636. DOI:10.1016/j.cppeds.2019.07.001.
[2] Wu YW, Pham TN, Danielsen B, et al. Nighttime delivery and risk of neonatal encephalopathy[J]. Am J Obstet Gynecol, 2011,204(1):37.e1-6. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.09.022.
[3] Narang R, Carter K, Muncie C, et al. Intrauterine growth restriction and neonatal hypoxic ischemic brain injury causes sex-specific long-term neurobehavioral abnormalities in rats[J]. J Neurosci Res, 2019, 97(6):661-672.DOI:10.1002/jnr.24389.
[4] Ottem EN, Bailey DJ, Jordan CL, et al. With a little help from my friends: androgens tap BDNF signaling pathways to alter neural circuits[J]. Neuroscience, 2013,239:124-138. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.12.019.
[5] Mirza MA, Ri tzel R, Xu Y, et al . Sexual ly dimorphic outcomes and inflammatory responses in hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. J Neuroinflammation, 2015,12:32. DOI:10. 1186/s12974-015-0251-6.
[6] Tskitishvili E, Pequeux C, Munaut C, et al. Estrogen receptors and estetrol-dependent neuroprotective actions: a pilot study[J]. J Endocrinol, 2017,232(1):85-95. DOI: 10.1530/JOE-16-0434.
[7] Al Mamun A, Yu H, Romana S, et al. Inflammatory responses are sex specific in chronic hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Cell Transplant, 2018,27(9):1328-1339. DOI:10.1177/0963689718766362.
[8] Demarest TG, McCarthy MM. Sex differences in mitochondrial (dys)function: implications for neuroprotection[J]. J Bioenerg Biomembr, 2015,47(1-2):173-188. DOI: 10.1007/s10863-014- 9583-7.
[9] Lang JT, McCullough LD. Pathways to ischemic neuronal cell death: are sex differences relevant?[J]. J Transl Med, 2008,6:33. DOI: 10.1186/1479-5876-6-33.
[10] Chanana V, Tumturk A, Kintner D, et al. Sex differences in mouse hippocampal astrocytes after in-vitro ischemia[J]. J Vis Exp, 2016,(116): e53695. DOI: 10.3791/53695.
[11] Fairbanks SL, Young JM, Nelson JW, et al. Mechanism of the sex difference in neuronal ischemic cell death[J]. Neuroscience, 2012,219:183-191. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.05.048.
[12] Shapiro KA, Kim H, Mandelli ML, et al. Early changes in brain structure correlate with language outcomes in children with neonatal encephalopathy[J]. Neuroimage Clin, 2017,15:572- 580. DOI: 10.1016/j.nicl.2017.06.015.
[13] Charriaut-Marlangue C, Besson VC, Baud O. Sexually dimorphic outcomes after neonatal stroke and hypoxia-i schemia[J] . I n t J Mol Sci, 2017,19(1).pii:E61. DOI : 10.3390/ijms19010061.
[14] Kl?fers M, Kohaut J, Bendix I, et al. Effects of poly(ADP-Ribose) polymerase-1 inhibition in a neonatal rodent model of hypoxic-ischemic injury[J]. Biomed Res Int, 2017, 2017:2924848. DOI: 10.1155/2017/2924848.
[15] Weis SN, Toniazzo AP, Ander BP, et al. Autophagy in the brain of neonates following hypoxia-ischemia shows sex- and region-specific effects[J]. Neuroscience, 2014,256:201-209. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.10.046.
[16] Douglas -Es cobar M , Weiss MD. Hypoxic- i s chemic encephalopathy: a review for the clinician[J]. JAMA Pediatr, 2015,169(4):397-403. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2014.3269.
[17] Demarest TG, Schuh RA, Waite EL, et al. Sex dependent alterations in mitochondrial electron transport chain proteins following neonatal rat cerebral hypoxic-ischemia[J]. J Bioenerg Biomembr, 2016,48(6):591-598. DOI: 10.1007/s10863-016- 9678-4.
[18] Demarest TG, Schuh RA, Waddell J, et al. Sex-dependent mitochondrial respiratory impairment and oxidative stress in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. J Neurochem, 2016,137(5):714-729. DOI:10.1111/jnc.13590.
[19] Villapol S, Faivre V, Joshi P, et al. Early sex differences in the immune-inflammatory responses to neonatal ischemic stroke[J]. Int J Mol Sci, 2019,20(15). pii: E3809. DOI: 10. 3390/ijms20153809.
[20] Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation[J]. Nat Med, 2011,17(7):796-808. DOI: 10.1038/nm.2399.
[21] Lee Y, Lee SR, Choi SS, et al. Therapeutically targeting neuroinflammation and microglia after acute ischemic stroke[J]. Biomed Res Int, 2014,2014:297241. DOI: 10.1155/ 2014/297241.
[22] Ment LR, Vohr BR, Makuch RW, et al. Prevention of intraventricular hemorrhage by indomethacin in male preterm infants[J]. J Pediatr, 2004,145(6):832-834. DOI:10.1016/j. jpeds.2004.07.035.
[23] Lemyre B, Chau V. Hypothermia for newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Paediatr Child Health, 2018,23(4):285-291. DOI: 10.1093/pch/pxy028.
[24] Shankaran S, Laptook AR, Pappas A, et al. Effect of depth and duration of cooling on death or disability at age 18 months among neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2017,318(1):57-67. DOI: 10.1001/jama.2017.7218.
[25] Guillot M, Philippe M, Miller E, et al. Influence of timing of initiation of therapeutic hypothermia on brain MRI and neurodevelopment at 18 months in infants with HIE: a retrospective cohort study[J]. BMJ Paediatr Open, 2019, 3(1):e000442. DOI: 10.1136/bmjpo-2019-000442.
[26] Davies A, Wassink G, Bennet L, et al. Can we further optimize therapeutic hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Neural Regen Res, 2019,14(10):1678-1683. DOI:10.4103/1673-5374.257512.
[27] Wassink G, Davidson JO, Dhillon SK, et al. Therapeutic hypothermia in nNeonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2019,19(2):2. DOI: 10.1007/ s11910-019-0916-0.
[28] Dietz RM, Deng G, Orfila JE, et al. Therapeutic hypothermia protects against ischemia-induced impairment of synaptic plasticity following juvenile cardiac arrest in sex-dependent manner[J]. Neuroscience, 2016, 325:132-141. DOI:10.1016/j. neuroscience.2016.03.052.
[29] Wu YW, Mathur AM, Chang T, et al. High-dose erythropoietin and hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy: a phase Ⅱ trial[J]. Pediatrics, 2016,137(6).pii:e20160191. DOI: 10.1542/peds.2016-0191.
[30] Rangarajan V, Juul SE. Erythropoietin: emerging role of erythropoietin in neonatal neuroprotection[J]. Pediatr Neurol, 2014,51(4):481-488. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol. 2014.06.008.
[31] Juul SE, Beyer RP, Bammler TK, et al. Microarray analysis of high-dose recombinant erythropoietin treatment of unilateral brain injury in neonatal mouse hippocampus[J]. Pediatr Res, 2009,65(5):485-492. DOI: 10.1203/PDR.0b013e31819d90c8.
[32] Wen TC, Rogido M, Peng H, et al. Gender differences in long-term beneficial effects of erythropoietin given after neonatal stroke in postnatal day-7 rats[J]. Neuroscience, 2006, 139(3):803-811. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2006. 02.057.
[33] Juul SE, Comstock BA, Heagerty PJ, et al. High-dose erythropoietin for asphyxia and encephalopathy (HEAL): a randomized controlled trial-background, aims, and study protocol[J]. Neonatology, 2018,113(4):331-338. DOI:10. 1159/000486820.
[34] Dingley J, Tooley J, Liu X, et al. Xenon ventilation during therapeutic hypothermia in neonatal encephalopathy: a feasibility study[J]. Pediatrics, 2014,133(5):809-818. DOI: 10.1542/peds.2013-0787.
[35] Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, et al. Xenon improves long-term cognitive function, reduces neuronal loss and chronic neuroinflammation, and improves survival after traumatic brain injury in mice[J]. Br J Anaesth, 2019,123(1):60-73. DOI: 10.1016/j.bja.2019.02.032.
[36] Tecuatl C, Herrrera-López G, Martín-ávila A, et al. TrkB-mediated activation of the phosphatidylinositol-3-kinase/Akt cascade reduces the damage inflicted by oxygen-glucose deprivation in area CA3 of the rat hippocampus[J]. Eur J Neurosci, 2018,47(9):1096-1109. DOI: 10.1111/ejn.13880.
[37] Liu C, Chan CB, Ye K. 7,8-dihydroxyflavone, a small molecular TrkB agonist, is useful for treating various BDNF-implicated human disorders[J]. Transl Neurodegener, 2016,5:2. DOI: 10.1186/s40035-015-0048-7.
[38] Uluc K, Kendigelen P, Fidan E, et al. TrkB receptor agonist 7, 8 dihydroxyflavone triggers profound gender- dependent neuroprotection in mice after perinatal hypoxia and ischemia[J]. CNS Neurol Disord Drug Targets, 2013,12(3):360-370. DOI: 10.2174/18715273113129990061.
[39] Cikla U, Chanana V, Kintner DB, et al. ERα signaling is required for TrkB-mediated hippocampal neuroprotection i n f e m a l e n e o n a t a l m i c e a f t e r h y p o x i c i s c h e m i c encephalopathy[J].eNeuro,2016,3(1):e0025-15.2015. DOI: 10.1523/ENEURO.0025-15.2015.
[40] Spencer-Segal JL, Tsuda MC, Mattei L, et al. Estradiol acts via estrogen receptors alpha and beta on pathways important for synaptic plasticity in the mouse hippocampal formation[J]. Neuroscience, 2012,202:131-146. DOI: 10.1016/j.neuroscience. 2011.11.035.
[41] Maiwald CA, Annink KV, Rüdiger M, et al. Effect of allopurinol in addition to hypothermia treatment in neonates for hypoxic-ischemic brain injury on neurocognitive outcome (ALBINO): study protocol of a blinded randomized placebo-controlled parallel group multicenter trial for superiority (phase Ⅲ )[J]. BMC Pediatr, 2019,19(1):210. DOI: 10.1186/s12887- 019-1566-8.
[42] Rodríguez-Fanjul J, Durán FC, Lopez-Abad M, et al. Neuroprotection with hypothermia and allopurinol in an animal model of hypoxic-ischemic injury: Is it a gender question?[J]. PLoS One, 2017,12(9):e0184643. DOI: 10.1371/journal.pone. 0184643.
[43] Lee TF, Tymaf ichuk CN, Bigam DL, e t al. Effects of postresuscitation N-acetylcysteine on cerebral free radical production and perfusion during reoxygenation of hypoxic newborn piglets[J]. Pediatr Res, 2008,64(3):256-261. DOI: 10.1203/PDR.0b013e31817cfcc0.
[44] Nie X, Lowe DW, Rollins LG, et al. Sex-specific effects of N-acetylcysteine in neonatal rats treated with hypothermia after severe hypoxia-ischemia[J]. Neurosci Res, 2016,108:24-33. DOI: 10.1016/j.neures.2016.01.008.
來源：中華圍產醫(yī)學雜志
