編者按：
婦科腫瘤是危害女性健康的主要兇手之一，三大常見婦科惡性腫瘤分別是子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。根據(jù)流行病學調(diào)查，宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌在女性腫瘤發(fā)病率排行中均居于前10位。在婦科腫瘤領(lǐng)域，宮頸癌發(fā)生率最高，每年的新發(fā)病例超過十萬。其次是子宮內(nèi)膜癌，每年的新發(fā)病例在6萬~8萬，近幾年呈上升的趨勢。卵巢癌每年新發(fā)病例約6萬，但卵巢癌是死亡率最高的一類婦科惡性腫瘤。三大婦科惡性腫瘤，每年的新發(fā)病率已超過了20萬，甚至接近25萬，在臨床的實際工作當中，應(yīng)高度重視，早篩早診，及時治療，改善患者預(yù)后。
婦產(chǎn)科網(wǎng)此次特邀北京協(xié)和醫(yī)院向陽教授帶大家回顧2022年婦科腫瘤領(lǐng)域的主要進展，并對未來發(fā)展予以展望。
2022年婦科腫瘤領(lǐng)域的主要進展 卵巢癌 在三大婦科惡性腫瘤中，卵巢癌死亡率最高?；谌齻€70%（約70%卵巢癌患者是晚期（Ⅲ期以上）才被發(fā)現(xiàn)；在經(jīng)過規(guī)范治療（手術(shù)和化療）后，70%的患者面臨復發(fā)；即便經(jīng)過積極的治療，約70%的卵巢癌晚期患者在五年內(nèi)死亡），未來卵巢領(lǐng)域需要不斷研究探索卵巢癌早篩早治的方法，這是卵巢癌治療關(guān)鍵點。同時要進一步規(guī)范臨床行為（包括手術(shù)和化療），積極尋找新的治療方法。隨著基因檢測分子分型等基因檢測技術(shù)的深入研究和不斷發(fā)展，婦科腫瘤分子分型和靶向藥物不斷更新。未來希望通過多種方法結(jié)合研究出更多的卵巢癌治療手段，使患者能夠真正在PFS、OS有明顯獲益。 2022年卵巢癌新輔助化療進展： 對于一些腫瘤負荷較大的卵巢癌晚期患者，初次腫瘤細胞減滅術(shù)可能難以達到滿意的腫瘤細胞減滅效果，會嘗試新輔助化療。新輔助化療2~4個療程后，再行腫瘤細胞減滅術(shù)，或可達到提高R0，減少術(shù)后并發(fā)癥，延長PFS，提高OS。 2022年新輔助化療方面比較亮點、新模式的研究是采用PARP抑制劑，對于HRD陽性的晚期卵巢癌患者采取新輔助靶向治療。與化療相比，靶向治療的副作用更小，極大限度避免未來化療耐藥。通過新輔助靶向治療，能夠使卵巢癌晚期患者的腫瘤負荷明顯減少后再進行手術(shù)治療，術(shù)后結(jié)合化療，單純從理論而言是可行的模式，其中兩項非常重要的研究： · 2022 ESMO奧拉帕利用于HRD陽性晚期卵巢癌患者新輔助治療的研究。 · 馬丁院士團隊關(guān)于尼拉帕利用于HRD陽性晚期卵巢癌患者新輔助治療的研究。 從兩個研究研究結(jié)果看，對于HRD陽性晚期卵巢癌患者，治療有效率可達到50%以上。國內(nèi)研究數(shù)據(jù)治療有效率約70%，這也為未來新輔助化療的模式提供了新思路，也期待未來有更多的臨床研究（特別是Ⅲ期臨床研究開展），使新的治療模式得以在臨床開展。 2022年卵巢癌手術(shù)進展： 德國臨床試驗DESKTOP III更新：對鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者采用手術(shù)治療。該研究在既往每年的研究中都有報告，R0是前提，總體而言科學選擇合適的病例、合適的團隊、合適的患者，進行二次減瘤術(shù)，患者可以獲益。 在2022 ESMO會議中，對DESKTOP III研究亞組進行分析，對于研究組中采取化療后再次復發(fā)卵巢癌患者行二次減瘤術(shù)。該研究強調(diào)了再次復發(fā)后減瘤的作用，以及評估此類患者復發(fā)后可否再次切除。如果可切除，鉑敏感復發(fā)性卵巢癌手術(shù)治療是一種合適的選擇，強調(diào)了對再次復發(fā)的卵巢癌，再次減瘤的重要性。臨床治療應(yīng)強調(diào)結(jié)合患者情況、團隊的水平，做出正確的選擇，盡可能達到R0，這是成功的關(guān)鍵。 2022年卵巢癌腹腔熱灌注化療進展： 2022 ESMO會議 腹腔熱灌注化療（HIPEC）前瞻性研究： 研究表明，經(jīng)過新輔助化療后行中間型腫瘤細胞減術(shù)的原發(fā)性卵巢癌患者聯(lián)合腹腔熱灌注化療后有明顯獲益，可改善5年OS和DFS。如果在初始腫瘤細胞減滅術(shù)（PDS）患者以及復發(fā)性卵巢患者初次治療時未使用新輔助化療，或者對復發(fā)的患者使用HIPEC，沒有任何生存獲益。以上是基于目前的幾項前瞻性臨床研究得出的結(jié)果，未來需要更多的臨床研究去驗證HIPEC能使哪些患者獲益。 2022年卵巢癌維持治療進展： 2022年卵巢癌基因檢測和維持治療（靶向精準治療）進展，主要是PARP抑制劑相關(guān)的維持治療： · SOLO1研究組公布了7年隨訪的總生存（OS）數(shù)據(jù)。雖然統(tǒng)計學上缺乏明確的差異（該研究設(shè)計中P＜0.0001認為有統(tǒng)計學差異），但臨床數(shù)據(jù)上奧拉帕利治療組的總生存更佳（HR=0.55；95%CI：0.40~0.76；P=0.0004）[1]。使用奧拉帕利和安慰劑的患者7年存活率分別為67% 和46.5%，而一開始使用安慰劑的患者，在后續(xù)治療中使用奧拉帕利后仍能獲益。因此該研究的專家認為，新發(fā)晚期卵巢癌患者如合并BRCA1 和/或 BRCA2 突變，進行正規(guī)手術(shù)和化療后，應(yīng)建議使用奧拉帕利一線維持治療2 年，從而實現(xiàn)長期緩解從而改善總體預(yù)后。 · 今年ESMO會議上，PAOLA-1研究公布了5年OS最終結(jié)果。奧拉帕利組中位OS是56.5個月，安慰劑組中位OS是51.6個月，HR=0.92（95% CI：0.76~1.12；P=0.4118）。亞組分析中，HRD陽性組的生存曲線有所分離，經(jīng)過奧拉帕利治療的OS似乎優(yōu)于安慰劑組，不過該數(shù)據(jù)結(jié)局不夠所以還不成熟。而HRD陰性的患者中，兩組的OS目前無明顯差異。需要指出的是，在實驗期治療結(jié)束后分別有19.7%的奧拉帕利組患者和45.7%的安慰劑組患者接受了PARPi治療。因此，奧拉帕利對于初治卵巢癌患者，無論HRD是否異常，都有潛在改善預(yù)后的價值[2]。 · 來自中國的PRIME研究是多中心III期隨機對照臨床研究：尼拉帕利組對HRD陽性和陰性患者PFS、OS均有改善。研究結(jié)局主要終點是PFS，次要終點是OS，HRD亞組中的PFS、OS。尼拉帕尼組2年P(guān)FS率是52.6%，安慰劑組為30.4%。其中31%的患者存在BRCA胚系突變，69%無明確BRCA突變。無論是否存在BRCA突變，尼拉帕尼都顯著改善PFS。即使是非BRCA突變HRP的患者，尼拉帕尼治療組的PFS也顯著優(yōu)于安慰劑組（HR=0.41；95%CI：0.25~0.65；P＜0.001）。因此尼拉帕尼作為一線維持治療非常有應(yīng)用前景[3]。 未來希望有更多的研究結(jié)果進一步說明靶向治療在卵巢的維持治療方面的重要性。 PARP抑制劑維持治療或后線治療也不都是令人振奮的結(jié)果，也有一些研究的結(jié)果并不令人滿意： ·美國公布的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療研究，PARP抑制劑維BRCA野生型患者PFS、OS并沒有獲益。FDA也撤銷了BRCA野生型鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者人群PARP抑制劑二線維持治療的適應(yīng)證。 各項研究研究結(jié)果喜憂參半，但依然要能看到目前對于卵巢癌手術(shù)、化療、維持治療等全流程的管理的觀念，對于改善卵巢癌患者的愈后有非常重要的推動作用。未來期待更多的、更長時間的臨床研究結(jié)果出爐，使患者獲益。
子宮內(nèi)膜癌 隨著社會發(fā)展，生活水平不斷提高，子宮內(nèi)膜癌（EC）這一常見的婦科惡性腫瘤發(fā)生率在我國也呈現(xiàn)明顯上升趨勢，特別是發(fā)達城市，發(fā)病率已經(jīng)超越宮頸癌，躍居婦科腫瘤首位。 2022年EC分子分型應(yīng)用進展： 子宮內(nèi)膜癌的分子分型，有別于臨床傳統(tǒng)的病理分型。分子分型能更加精準的判斷患者預(yù)后及腫瘤內(nèi)在的分子特征改變，也對患者的治療方案的制定提供了科學依據(jù)。從2021年開始，NCCN指南就已明確提出EC可采用分子分型指導臨床治療。 最早是由美國癌癥基因圖譜計劃（TCGA）提出的EC分子分型，是基于各種組學（蛋白組學、代謝組學等）的研究分析，操作復雜，費用昂貴?，F(xiàn)在推行的是更簡化、結(jié)合二代測序和免疫組化分析的分子分型。 EC 4種分子亞型中，POLE超突變型比例約7-8%，而P53突變型比例接近20%，絕大部分（近70%）是MSI-H或NSMP。對于這70%的患者而言，很難根據(jù)目前的分子亞型去了解患者預(yù)后及差異。近年來關(guān)于在EC分子分型的基礎(chǔ)上結(jié)合免疫分型或免疫微環(huán)境檢測，來進一步對患者預(yù)后判斷及治療選擇提供依據(jù)。相信未來會有更多的研究結(jié)果能指導臨床實踐。 2022年EC免疫治療進展： 由于子宮內(nèi)膜癌有近30%的患者表現(xiàn)為MSI-H，因此許多臨床研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌對免疫治療的反應(yīng)率較高。對大多數(shù)EC早期患者，臨床治療及預(yù)后均較好，通過傳統(tǒng)的手術(shù)治療及放化療即可獲得治愈。臨床上一些少見特殊類型EC（P53突變型、復發(fā)性EC、晚期轉(zhuǎn)移性EC）在治療中尤其棘手，免疫治療對這部分患者而言可以認為是一種挽救的手段，但如何進一步提高免疫治療的療效是近年來關(guān)注的焦點。 KEYNOTE—775研究：主要是采用帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼對照傳統(tǒng)化療，對于晚期轉(zhuǎn)移性/復發(fā)性EC療效的Ⅲ期前瞻性隨機臨床試驗。2022年公布的實驗結(jié)果表明，無論是pMMR人群組還是全人群組，帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼相對傳統(tǒng)化療，PFS至少延長了5個月以上，有明顯獲益。
子宮頸癌 子宮頸癌絕大部分患者通過早期診斷，積極治療（包括手術(shù)治療或選擇放療、同步放化療）預(yù)后良好。因此子宮頸癌的防控需要強調(diào)預(yù)防和篩查，這是目前需要關(guān)注的問題。 宮頸癌三級預(yù)防：一級預(yù)防包括HPV疫苗的接種；二級預(yù)防，主要是宮頸癌的篩查；三級預(yù)防積極做好早診早治。做好疫苗接種、定期篩查，宮頸癌的發(fā)生率會有明顯的下降。相信在未來，隨著疫苗接種及定期篩查的普及，2030年中國可實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織全球加速消除宮頸癌的戰(zhàn)略目標。 2022年早期子宮頸癌手術(shù)路徑進展： 近年來宮頸癌手術(shù)路徑，特別早期宮頸癌的手術(shù)路徑，依然是研究重點。 LACC研究：宮頸癌微創(chuàng)和開腹根治性子宮切除術(shù)比較的前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗結(jié)果引起了非常大的爭議。NCCN指南率先建議早期宮頸癌患者采用開腹路徑手術(shù)。在國際臨床研究中，包括歐洲、亞洲、美國的大批臨床學者們都在進一步探索改良后微創(chuàng)手術(shù)在早期宮頸癌的應(yīng)用。我國在進行前瞻性臨床對照研究（進行中，暫未報道結(jié)果）。未來期待通過技術(shù)改進和無瘤觀念增強，使微創(chuàng)手術(shù)路徑依然為宮頸癌提供治療新思路。 2022年子宮頸癌放化療及免疫治療進展： 放化療依然宮頸癌非常重要的治療的手段之一。隨著放療技術(shù)的不斷的提高，宮頸癌放療更加精準，對周圍正常組織的損傷更小，低毒高效。對于晚期/復發(fā)性/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的補救治療，最重要的是免疫治療。免疫治療目前已進入了2.0時代，之前免疫治療多采用PD-1抑制劑單藥治療，近年來更傾向于免疫治療的聯(lián)合治療。 不同的腫瘤，它的免疫生物靶標、免疫微環(huán)境不同，采取單一的以PD-1為代表的激活T細胞功能的免疫治療可能會在少部分患者獲益。如果在了解免疫微環(huán)境后，將腫瘤分為不同類型，包括炎癥型、沙漠型、冷腫瘤、熱腫瘤等，然后通過不同的聯(lián)合治療（包括聯(lián)合化療、聯(lián)合抗血管生成、聯(lián)合放療以及不同免疫抑制劑的聯(lián)合治療等），改變腫瘤的免疫微環(huán)境，改善治療效果。因此晚期復發(fā)宮頸癌最近幾年的研究多集中于免疫聯(lián)合治療。 KEYNOTE—826研究：是全球多中心的隨機雙盲安慰劑對照的三級研究，標準化療聯(lián)合帕博利珠單抗以及標準化療聯(lián)合安慰劑治療一線復發(fā)或者轉(zhuǎn)移持續(xù)性的宮頸癌，是最早期KEYNOTE—158研究的驗證研究。 在2021年中研究結(jié)果報道，在所有的意向人群中，提高化療聯(lián)合免疫治療，能夠明顯提高患者的PFS和中位OS，在2022年ASCO會議上，更新了KEYNOTE-826研究的亞組分析，不同關(guān)鍵亞組人群包括不同組織學類型（鱗癌、腺癌）、接受不同鉑類化療、是否接受貝伐珠單抗、既往是否僅接受過同步放化療，對全人群而言，在化療聯(lián)合PD-1治療具有一致獲益，能明顯延長患者PFS或OS?；诖搜芯?，使帕博利珠單抗聯(lián)合化療±貝伐珠單抗治療或?qū)⒊蔀槌掷m(xù)性/復發(fā)性/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新的標準治療模式。FDA也因此批準了其在宮頸癌的適應(yīng)癥。 宮頸癌免疫治療特別要提到雙特異性抗體，即免疫抑制劑PD-1和CTLA-4雙抗。在2022年ASCO會議上來自中國的Ⅱ期臨床研究報道，對于宮頸癌復發(fā)或者持續(xù)性晚期宮頸癌，采取雙特異性抗體治療取得良好療效。目前國內(nèi)也正在進行三級的臨床試驗，對于二線之后的復發(fā)性宮頸癌患者，采用雙特異性抗體治療的研究，大約在明年會有初步的結(jié)果，期待最終結(jié)果的報道。 臨床對局部晚期轉(zhuǎn)移高風險宮頸癌人群的標準治療模式是同步放化療，但對于這部分有高復發(fā)風險、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，標準放化療對患者緩解率大概在50%~60%，因此大概在三年前，在全球啟動KEYNOTE—A18研究，是把免疫治療盡可能提到一線治療，對于局部晚期高復發(fā)風險的宮頸癌，采取同步放化療的同時加入免疫治療的隨機雙盲對照研究，觀察此治療方式是否可改善局部晚期宮頸癌治療效果。該研究原定在2022年年初完成入組，全球約1000多例，我國貢獻了148個病例，但由于疫情，全球病例的入組在2022年12月份剛完成。未來期待此一線治療（免疫治療聯(lián)合放化療的聯(lián)合治療）臨床研究結(jié)果，能對臨床有更好的指導作用。 2022年卵巢癌、內(nèi)膜癌、宮頸癌均有新研究結(jié)果出爐，有治療進展。臨床研究基于臨床面臨的實際困難問題進行，期望未來有更多的新方法、新藥物、新理念問世，對婦科腫瘤治療起到積極的作用。也希望到2030年，在全方位綜合治療策略、全流程的管理的前提下，采取更加精準靶向等綜合治療策略，能使婦科腫瘤患者的五年生存率得到進一步提高。 堅守初心——患者受益才是最終治療目的 不同婦科腫瘤的治療方法、主要治療手段均有差異。 對卵巢癌而言，滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)一定是治療的基石。無論是采取新輔助化療后行中間型腫瘤細胞減滅術(shù)或直接的腫瘤細胞減滅術(shù)、復發(fā)后再次腫瘤胞減滅術(shù)，都力求達到滿意的腫瘤細胞減滅（殘留病灶R0），這是卵巢癌最為關(guān)鍵的治療模式。卵巢癌很少能談到根治術(shù)，只能稱為減滅術(shù)，這主要與腫瘤本身生物學行為、轉(zhuǎn)移模式有關(guān)，臨床手術(shù)能達到肉眼無瘤非常艱辛，手術(shù)能否做到R0也是影響患者預(yù)后最為關(guān)鍵的一步。無論化療方案如何選擇、新型靶向藥物如何應(yīng)用，都應(yīng)是建立在滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)基礎(chǔ)之上的后續(xù)治療。 絕大部分的子宮內(nèi)膜癌患者（80%~90%）可以早期診斷、及時就醫(yī)。早期子宮內(nèi)膜癌全面分期手術(shù)是治療關(guān)鍵。全面分期手術(shù)可以充分了解是否有其他轉(zhuǎn)移，特別是腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過全面分期手術(shù)后，根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果制定合理的治療方案。 早期的宮頸癌患者，可采用廣泛性或是根治性的子宮切除術(shù)及腹膜后淋巴結(jié)切除。廣泛性或者根治性術(shù)式，即切除范圍至少距離腫瘤邊緣2~3cm以上。對于宮頸癌，如果手術(shù)切除范圍不能到達腫瘤切緣2cm以上，應(yīng)慎重選擇手術(shù)。例如Ⅱb期、Ⅲ期患者一定不能去選擇手術(shù)治療，可以選擇目前治療效果更好的同步放化療，特別是年齡較大的宮頸癌患者。即使是早期宮頸癌（特別是鱗癌），除非沒有良好的放療設(shè)施，臨床很少會直接選擇手術(shù)治療，更傾向于直接選用療效良好的根治性放化療。 在臨床治療過程中，對待不同的腫瘤，一定是根據(jù)腫瘤特異的生物學行為，選擇最適合的治療模式和治療方法。作為婦科腫瘤醫(yī)師首先應(yīng)該非常了解不同婦科腫瘤它的生物學特征、臨床診治規(guī)則以及指南。臨床處置患者過程中需遵循診治規(guī)律及指南，選擇合適治療方法，以獲取最佳治療效果。 年輕醫(yī)師在臨床手術(shù)實踐中，一定要時刻謹記手術(shù)刀下是一個活生生的人，不允許有半點的差錯或失誤，因此在制定任何治療方案一定要結(jié)合患者的具體情況以及所患腫瘤的特性選擇最合適的治療方法。作為一名醫(yī)生，手術(shù)可以通過不斷的實踐達到高水平，可以完成的相當漂亮，但臨床決策勝過手術(shù)技巧，這更為重要。對患者而言，制定合適的治療方案，占成功的70%，技術(shù)技巧占成功的30%。 向陽教授強調(diào)任何一種手段和技術(shù)實施的前提，一定要考慮到是否能使患者獲益，行醫(yī)過程中，一定要遵循、掌握治療理念和治療原則，這是最為重要的。醫(yī)生治病并非是炫技，而是希望患者有更好的預(yù)后結(jié)局。臨床應(yīng)該用醫(yī)學技術(shù)去適應(yīng)患者，而非患者來適應(yīng)醫(yī)學技術(shù)。雖不能要求每一個臨床醫(yī)生十八般武藝樣樣精通，但至少應(yīng)該能對患者情況個體化分析，選取最適合的治療方案。例如：開腹手術(shù)是最佳途徑，一定不要貿(mào)然采用微創(chuàng)甚至內(nèi)鏡。如果患者選擇微創(chuàng)更加合適，對治療效果沒有任何影響，那當然首選微創(chuàng)。 因此對婦科腫瘤醫(yī)師而言，尤其是年輕醫(yī)師，一定要在臨床實踐當中遵循指南、治療原則，根據(jù)患者情況個體化處理。一定要牢記治療的目的是使患者受益，這是根本，也是初心。 參考文獻 1. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. Journal of Clinical Oncology;0(0):JCO.22.01549. doi: 10.1200/jco.22.01549 2. Harter P, Mouret-Reynier MA, Pignata S, et al. Efficacy of maintenance olaparib plus bevacizumab according to clinical risk in patients with newly diagnosed, advanced ovarian cancer in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Gynecologic Oncology 2022;164(2):254-64. doi: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.12.016 3. Li N, Zhu J, Yin R, et al. Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer using an individualized starting dose (PRIME Study): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (LBA 5). Gynecologic Oncology 2022;166:S50-S51. doi: https://doi.org/10.1016/S0090-8258(22)01298-7 專家簡介
責編：孫雯
