大量的臨床流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在生命早期，包括受精卵、胚胎、嬰兒乃至兒童期，所暴露的環(huán)境因素或健康事件，可能對(duì)生命遠(yuǎn)期的健康和疾病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響，這一學(xué)說被稱為健康與疾病的發(fā)育起源（developmental origins of health and disease，DOHaD）。該學(xué)說涵蓋學(xué)科廣泛，意義深遠(yuǎn)，近年來成為國內(nèi)外學(xué)術(shù)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。通過對(duì)該學(xué)說研究發(fā)展歷程及現(xiàn)狀的了解，踐行生命早期合理干預(yù)，可能實(shí)現(xiàn)有效預(yù)防成年期慢性疾病發(fā)生。
生命早期干預(yù)理念提出及現(xiàn)況
2008年，國際DOHaD首任及繼任主席Peter Gluckman和Mark Hanson教授共同撰文，描述了生命早期事件對(duì)成年健康的影響。有研究通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，維生素D受體的不同基因型依賴于不同的出生體重，對(duì)成年后骨密度產(chǎn)生影響；另有動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，是否高脂飲食、脂聯(lián)素干預(yù)，均可影響肥胖發(fā)生，同時(shí)重要代謝器官的關(guān)鍵代謝相關(guān)基因PPAR-α甲基化也會(huì)發(fā)生改變表達(dá)，提示機(jī)體對(duì)于環(huán)境因素刺激（如高脂飲食）能夠產(chǎn)生可逆的適應(yīng)性功能改變。進(jìn)而提出“二次信號(hào)”理論，若在宮內(nèi)，胎兒所獲取的信息提示未來生存環(huán)境資源貧瘠，而生后過度喂養(yǎng)，這兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)信息出現(xiàn)不匹配，由于可塑性隨著生命進(jìn)程逐漸降低，胎兒期形成的適應(yīng)性改變將引起遠(yuǎn)期成年出現(xiàn)代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增高。
DOHaD國際學(xué)會(huì)自2003年正式成立至今，最初人員構(gòu)成限于基礎(chǔ)科學(xué)研究人員和臨床醫(yī)生，至今已涵蓋63個(gè)國家和地區(qū)，擁有近千名國際會(huì)員，隨著有識(shí)之士的不斷加入，參加人員類別進(jìn)一步擴(kuò)大，國際學(xué)會(huì)的官方雜志《Journal of DOHaD》自2010年2月創(chuàng)刊以來，目前影響因子已達(dá)2.34。國際組織學(xué)術(shù)年會(huì)每隔2年召開一次，各國研究人員得以充分交流。目前DOHaD國際學(xué)會(huì)在多個(gè)國家成立區(qū)域性分支機(jī)構(gòu)，開展具有區(qū)域特色的工作。2017年DOHaD國際組織的中國分支委員會(huì)成立，同年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生命早期健康與疾病防控專委會(huì)成立，學(xué)會(huì)秉持一貫理念，即“建立一支強(qiáng)有力的生命早期發(fā)育與疾病防控隊(duì)伍，宣傳普及生命早期健康影響人類一生健康這一理論，從而從根本幫助緩解近、遠(yuǎn)期慢性疾病的發(fā)生，尤其具有意義。通過發(fā)揮多地區(qū)協(xié)作、努力加強(qiáng)相關(guān)科研工作、推廣公眾教育、改善臨床決策、為公共衛(wèi)生決策制定提供有益依據(jù)，是本專委會(huì)成立的目的及長期奮斗的目標(biāo)”，充分體現(xiàn)出我國在該學(xué)術(shù)領(lǐng)域的相關(guān)工作的系統(tǒng)推進(jìn)。
早期干預(yù)的有效性
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，葉酸、瘦素、抗氧化、二甲雙胍、益生菌等可有效改善母體不良因素暴露下的子代遠(yuǎn)期健康結(jié)局。此外，研究發(fā)現(xiàn)，通過提供可能的生物標(biāo)記物來預(yù)測遠(yuǎn)期不良結(jié)局，在發(fā)育關(guān)鍵期提供更為精確的干預(yù)，從而實(shí)現(xiàn)在臨床終止代際惡性循環(huán)。需要注意的是，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在不同于人類的種屬特異性，因此在臨床實(shí)施中仍需充分考慮到可行性及相關(guān)倫理問題，謹(jǐn)慎開展實(shí)施。
在相關(guān)研究中，采用益生菌進(jìn)行干預(yù)是目前的研究熱點(diǎn)之一。研究表明，腸道菌群在不同體重人群中存在差異。同一地區(qū)的營養(yǎng)不良兒童，相較于健康兒童，腸道微生態(tài)呈現(xiàn)“不成熟”模式。將兩組人群的糞便樣本種植于動(dòng)物模型中可出現(xiàn)不同的生長發(fā)育曲線，提示針對(duì)腸道菌群進(jìn)行的干預(yù)可能改善DOHaD理念所帶來的近遠(yuǎn)期效應(yīng)。
符合DOHaD理念的早期危險(xiǎn)因素不僅限于出生體重、妊娠期高血糖、兒童期肥胖，其他還包括輔助生育技術(shù)、孕前應(yīng)激、空氣污染、內(nèi)分泌干擾素暴露、父源因素等。采用包括圍受孕期在內(nèi)的10年左右的前瞻性出生隊(duì)列等研究策略具有重要研究前景和價(jià)值。
相關(guān)衛(wèi)生政策的推行
在國際DOHaD組織的積極推動(dòng)下，眾多國際衛(wèi)生健康相關(guān)學(xué)術(shù)組織根據(jù)自身特色和需求提出了相應(yīng)框架。
國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）的青少年、圍孕期及孕前營養(yǎng)工作組聯(lián)合妊娠期高血糖工作組，基于DOHaD理念，共同成立慢性非傳染性疾病防治工作組。2017年世界糖尿病日的主題為“婦女和糖尿病—我們擁有健康未來的權(quán)利”。同年FIGO與國際糖尿病協(xié)會(huì)發(fā)表聯(lián)合聲明，指出妊娠期高血糖影響孕產(chǎn)婦、新生兒和兒童健康，可能形成近遠(yuǎn)期全球2型糖尿病和心血管代謝紊亂的負(fù)擔(dān)，構(gòu)成重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。只有采取緊急行動(dòng)，系統(tǒng)解決問題，才能切實(shí)保障既往母兒保健成果，阻擊糖尿病和肥胖的進(jìn)一步蔓延。鎖定孕產(chǎn)婦肥胖和妊娠期高血糖問題并給予解決，既降低了孕產(chǎn)婦和圍生期的發(fā)病率、死亡率，同時(shí)可預(yù)防慢性疾?。ㄈ绶逝?、糖尿病、高血壓、心血管疾病和中風(fēng)）發(fā)生。該聲明呼吁國際社會(huì)積極應(yīng)對(duì)困境，化挑戰(zhàn)為機(jī)遇，從而切實(shí)改善全球孕產(chǎn)婦和未來一代的健康。
WHO在2006年發(fā)表了采納DOHaD理念改善妊娠結(jié)局的報(bào)告，其中WHO下屬終結(jié)兒童肥胖委員會(huì)成立，提出的相關(guān)建議于2017年為世界衛(wèi)生大會(huì)所采納。該建議指出，兒童肥胖并非某個(gè)國家或地區(qū)的健康體系問題，而是關(guān)乎生命全周期抵御不良因素的關(guān)鍵問題。營養(yǎng)問題如此重要，在一些國家和地區(qū)開始有意識(shí)地改善社會(huì)環(huán)境，如英國開始對(duì)含糖飲料征稅，針對(duì)兒童常食用的食物減少20%的含糖量等政策干預(yù)。
早在2011年5月19日，聯(lián)合國秘書長在向聯(lián)合國大會(huì)提交的關(guān)于預(yù)防和控制慢性疾病的報(bào)告中指出，高血壓、糖尿病和妊娠期糖尿病患病率攀升可增加妊娠期不良結(jié)局，危害孕產(chǎn)婦健康。而改善孕產(chǎn)婦保健和營養(yǎng)能減少其后代遠(yuǎn)期慢性疾病的發(fā)生。同年，聯(lián)合國大會(huì)充分肯定了母嬰健康與慢性疾病發(fā)生及其危險(xiǎn)因素的緊密關(guān)聯(lián)，特別強(qiáng)調(diào)肥胖和妊娠期糖尿病等問題，大會(huì)主張應(yīng)將慢性疾病預(yù)防和控制相關(guān)內(nèi)容納入多種女性保健方案中。
責(zé)編：YuTing
