向陽教授：滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤領(lǐng)域的回顧與展望
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妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤是與妊娠相關(guān)的，唯一一種可能通過化療治愈的婦科惡性腫瘤。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤對化療極其敏感,但是也有部分患者出現(xiàn)耐藥，故準(zhǔn)確的診斷及評估臨床期別，制定合理、規(guī)范化的臨床化療方案尤為重要。中國婦產(chǎn)科網(wǎng)有幸采訪到北京協(xié)和醫(yī)院婦科腫瘤中心向陽主任，就滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤領(lǐng)域的進(jìn)展，以及如何科學(xué)選擇診斷、治療方案進(jìn)行了深入探討。
低危GTN患者治療需分層管理，規(guī)范化診療需重視
滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasia, GTN ）是發(fā)生于生育女性的常見腫瘤，絕大多數(shù)發(fā)生在葡萄胎、流產(chǎn)和正常產(chǎn)后，因來源于妊娠胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞而得名。該腫瘤破壞性極強(qiáng)，原發(fā)于子宮，很早就可以通過血運轉(zhuǎn)移到全身，成為一種全身性疾病。自發(fā)現(xiàn)一系列有效化療藥物之后，惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治愈率可達(dá)90%以上。
GTN的治療相對成熟，所以并不像其它腫瘤，每年都會有較大的進(jìn)展和突破，甚至顛覆既往的治療觀念。向陽教授表示：對于GTN的治療，強(qiáng)調(diào)治療的規(guī)范性及合理性，避免過度治療，或者誤診誤治，才是擺在醫(yī)學(xué)工作者面前非常現(xiàn)實和重要的問題。
目前，無論是國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）指南還是美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，都強(qiáng)調(diào)對于低危GTN患者采用單藥化療的方式。但FIGO指南（2018年）中對低危GTN治療提出分層處理的意見，在FIGO臨床分期及預(yù)后評分系統(tǒng)中，評分<6分歸于低?；颊?，>6分歸于高危患者。對于低?；颊撸热缭u分0-4分的GTN患者，多半患者腫瘤的惡性程度和其病情程度都沒有那么嚴(yán)重，所以這一類患者首選單藥化療，包括像放線菌素D（Act-D）、甲氨蝶呤（MTX）等常用藥物。而對于FIGO預(yù)后評分5-6分的GTN患者，即低危人群中相對高危的患者，指南建議可以直接采用聯(lián)合化療方案。
低危GTN可能繼發(fā)于葡萄胎，也可能繼發(fā)于其他類型的任何妊娠。因此低危GTN同時也包括了侵蝕性葡萄胎和絨癌，兩種不同的組織類型。FIGO指南提到，對于一些低危GTN患者，如果組織病理學(xué)診斷為絨癌，無論評分如何，哪怕是小于4分，也建議直接采用聯(lián)合化療。NCCN指南也提到對于組織病理學(xué)是絨癌的患者，也不大建議采用單藥的放線菌素D的化療，可以直接選用多藥聯(lián)合化療。
向陽教授指出：對于國外指南，我們應(yīng)該辯證的看待，不應(yīng)該完全照搬指南于臨床實踐中。對于滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的處理，特別是對于滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤低危患者的處理，應(yīng)該結(jié)合患者的實際情況，對患者進(jìn)一步亞分層，給予精準(zhǔn)和個體化的治療。
作為我國滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，向陽教授及其團(tuán)隊正在進(jìn)行前瞻性的多中心臨床試驗，考察不同的單藥方案在我國滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者中的應(yīng)用效果。向陽教授表示，期待試驗取得良好成果，為臨床治療提供指導(dǎo)價值，同時為全球滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的研究提供中國數(shù)據(jù)，為該病的治療做出我們的貢獻(xiàn)。
高危、耐藥、復(fù)發(fā)是治療難點，免疫治療助力突破困局
滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤通過規(guī)范的化療或者聯(lián)合手術(shù)治療，90%以上可以治愈，也有一部分患者治療過程中，會出現(xiàn)反復(fù)的耐藥、復(fù)發(fā)問題，這是臨床中的棘手問題。對于耐藥病例，常常需要多手段的綜合治療策略，特別是采用聯(lián)合手術(shù)治療切除病灶，更好地提高耐藥患者的治療效果。即便如此，依然還有一些患者達(dá)不到滿意的治療效果，特別是存在全身播散型病灶的患者，無法通過局部病灶的切除，達(dá)到更好治療效果。
最近幾年，免疫治療在腫瘤治療領(lǐng)域廣泛運用。特別是以PD-1抑制劑為代表的免疫檢測抑制劑治療在腫瘤各個領(lǐng)域開展。向陽教授介紹到：滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤領(lǐng)域，PD-1抑制劑治療耐藥復(fù)發(fā)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的最早報道始于2017年，英國的Charing Cross醫(yī)院首次報道幾例耐藥復(fù)發(fā)的病例，除1例PSTT合并ETT患者疾病進(jìn)展以外，其余3例（2例絨癌、1例PSTT）患者均完全緩解。
向陽教授團(tuán)隊于2018年收集北京協(xié)和醫(yī)院接受PD-1抑制劑治療的8例耐藥復(fù)發(fā)GTN患者的臨床病例資料，回顧性分析其臨床病例特點、既往治療、PD-1抑制劑治療及預(yù)后。8例GTN耐藥復(fù)發(fā)患者，包括腦轉(zhuǎn)移患者，在PD-1抑制劑治療后，4例患者達(dá)到完全緩解，且在之后的隨訪中均無復(fù)發(fā)。
2019年-2020年，向陽教授團(tuán)隊開展了一項前瞻性的單中心臨床二期試驗，對耐藥復(fù)發(fā)的GTN病例采用PD-1聯(lián)合抗血管生成藥物進(jìn)行治療，研究取得不錯的效果。20例GTN耐藥復(fù)發(fā)患者，有11例患者有效，其中10例患者完全緩解，實現(xiàn)50%的完全緩解率。目前為止，所有患者的治療已經(jīng)結(jié)束，進(jìn)入隨訪階段，隨訪最長的患者已經(jīng)超過一年，均無復(fù)發(fā)?？梢?，以PD-1為代表的免疫檢測抑制劑的治療，在耐藥滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療方面起到重要作用。
國際上采用免疫檢測抑制劑進(jìn)行耐藥滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療的臨床試驗研究報告，也取得了期待的結(jié)果。對于耐藥、復(fù)發(fā)GTN患者，聯(lián)合免疫治療方案或?qū)⒃谂R床廣泛采用。
對于不典型的GTN患者病例，強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確、規(guī)范的診斷。
對于GTN患者，除了強(qiáng)調(diào)規(guī)范化治療，也要強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確診斷和鑒別診斷。滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷是目前FIGO、國際婦科腫瘤協(xié)會（ISGC）認(rèn)可的唯一不需要組織病理學(xué)，就可以進(jìn)行臨床診斷的腫瘤。所以，對于不典型的病例，臨床上容易造成誤診和漏診。向陽教授講到：對于GTN患者的治療除了強(qiáng)調(diào)治療的規(guī)范性，也要強(qiáng)調(diào)診斷的準(zhǔn)確性。臨床實踐中，對于一些不典型的病例，或者可疑滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤病例，一定要獲取組織病理學(xué)，可以充分利用內(nèi)鏡技術(shù)，包括腹腔鏡和宮腔鏡進(jìn)行組織病理的獲取。最后，向陽教授介紹到：目前《宋鴻釗滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤學(xué)(第4版)》已于2020年正式出版，書中對滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤領(lǐng)域近幾年的新進(jìn)展、新觀念，以及規(guī)范的治療都進(jìn)行了補(bǔ)充，婦產(chǎn)科同道可以參考、借鑒，并希望大家提出寶貴意見。
向陽 教授
現(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科腫瘤婦科中心主任兼婦產(chǎn)科學(xué)系副主任、教授、博士研究生導(dǎo)師。擔(dān)任國際滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤學(xué)會執(zhí)行委員及第18屆執(zhí)行主席，中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會委員，中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會常委，北京醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤分會主任委員，北京醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會副主任委員，北京醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會副會長，衛(wèi)生部高級技術(shù)職稱評定專家委員會委員，《中國婦產(chǎn)科臨床雜志》副主編，《中國醫(yī)學(xué)論壇報》婦科腫瘤特約主任編委，《國外醫(yī)學(xué)婦產(chǎn)科分冊》、《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》常務(wù)編委，《中華婦產(chǎn)科雜志》、《現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展》、《中國醫(yī)刊》等雜志編委。主要致力于婦科腫瘤與婦產(chǎn)科遺傳的臨床及實驗研究，對婦產(chǎn)科疑難雜癥的診斷與治療具有豐富的臨床經(jīng)驗，尤其對滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷與治療有獨特的見解并取得重要成績。擅長各種類型的婦科手術(shù)，包括腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)、全子宮切除術(shù)以及婦科惡性腫瘤的清掃手術(shù)。并相繼獲得多項國家自然科學(xué)基金，國家十五公關(guān)項目、國家十一五支撐計劃、國家教委，衛(wèi)生部及醫(yī)科院科研基金資助。關(guān)于“陰道超聲在婦產(chǎn)科的應(yīng)用”及“耐藥與危重絨癌病例治療的研究”分別于1998年及2000年獲得北京市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎。關(guān)于“產(chǎn)前診斷新技術(shù)的系列研究與臨床應(yīng)用”于2005年獲得中華醫(yī)學(xué)科技二等獎?！皡f(xié)和醫(yī)師答疑叢書”獲得2006年國家科技進(jìn)步二等獎?！白甜B(yǎng)細(xì)胞耐藥的基礎(chǔ)與臨床研究”獲得2007年中華醫(yī)學(xué)科技三等獎。“滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤綜合診治技術(shù)的研究與推廣應(yīng)用”獲得2017年北京市科技進(jìn)步二等獎、2017年國家教委科技進(jìn)步二等獎等。1999年被評為衛(wèi)生部優(yōu)秀青年科技人才。曾被衛(wèi)生部共青團(tuán)中央授予1999年-2000年度“全國衛(wèi)生系統(tǒng)青年崗位能手”。于2004年獲得由人事部等七部委授予的“首批新世紀(jì)百千萬人才工程國家級人選”稱號。享受政府特殊津貼。近30年來，在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物共發(fā)表論文500余篇，其中SCI論文100余篇。主編及參與編寫醫(yī)學(xué)著作數(shù)十部。
