多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）是育齡女性最常見的生殖內分泌代謝疾病，全球女性的發(fā)病率高達11%-13%，在中國患病人數超過2400萬。這種疾病不僅導致月經失調、排卵障礙和不孕，還往往合并肥胖與胰島素抵抗。更令人擔憂的是，PCOS具有顯著的遺傳傾向，PCOS患者女兒的患病風險是常人的5倍，現(xiàn)有動物實驗更是揭示PCOS可以影響到第三代。然而，這種代際/跨代傳遞的機制長期未能得到系統(tǒng)解答，這也限制了干預手段的開發(fā)。
2025年2月21日，山東大學生殖醫(yī)學與子代健康全國重點實驗室陳子江/趙涵/趙世剛研究團隊在《細胞-代謝》（Cell Metabolism）期刊在線發(fā)表研究論文，首次證實卵子可以獨立介導PCOS的跨代遺傳，并且發(fā)現(xiàn)熱量限制飲食策略可以通過修復卵胚相關基因的DNA甲基化異常，有效阻斷PCOS的跨代遺傳，為PCOS干預策略的開發(fā)奠定了理論基礎。
近年來，許多研究證據支持PCOS的發(fā)育起源假說，該理論認為生命早期發(fā)育的關鍵時期暴露于母源性生殖和代謝激素失衡的異常環(huán)境，可能造成個體成年生殖代謝損傷并代代相傳。然而這種傳遞機制涉及母體與卵胚之間的復雜互作，跨代信息傳遞的機制尚未完全闡明。
在這項研究中，研究團隊首先構建了孕期雄激素暴露的類PCOS小鼠模型，隨后將這些PCOS小鼠的卵子與健康精子進行體外受精，并利用代孕母鼠獲得子代。通過該設計，可以確保子代遺傳信息僅來源于PCOS模型鼠的卵子，排除了母鼠宮內微環(huán)境及產后養(yǎng)育等因素的影響。實驗結果表明，PCOS小鼠的卵子能夠獨立介導PCOS樣生殖和代謝障礙遺傳至子代，并跨代遺傳至孫代。
接下來，研究團隊利用該模型進一步探索了熱量限制對PCOS的干預潛力。熱量限制飲食干預是指在保持必需營養(yǎng)攝入的前提下，通過減少熱量攝入，從而促進健康和長壽的代謝適應。目前，熱量限制已成為管理代謝紊亂的潛在干預策略。臨床試驗也表明，熱量限制有效改善了PCOS女性的代謝紊亂和生殖功能，但其進一步改善后代健康和阻斷PCOS遺傳的潛力仍不確定。
在這項研究中，研究團隊對PCOS小鼠實施了為期6周的熱量限制（熱量攝入減少20%），表型檢測發(fā)現(xiàn)熱量限制不僅能改善PCOS小鼠的糖脂代謝紊亂，還可有效阻止PCOS樣生殖代謝紊亂的卵源性遺傳。
熱量限制的這一作用是如何實現(xiàn)的？研究團隊從甲基化測序結果中找到了線索。在PCOS模型小鼠的卵子中，涉及胰島素分泌和AMPK信號通路的基因出現(xiàn)了顯著的甲基化異常。這些修飾在子代胰腺、脂肪等代謝器官中持續(xù)存在，參與相關基因的表達失調。而孕前對母體的熱量限制干預有效逆轉了卵子的甲基化異常，并且這種糾錯效應能傳遞至子代的代謝器官。
此外，在臨床PCOS患者的胚胎中，研究團隊同樣觀察到了胰島素分泌和AMPK信號通路相關基因的甲基化異常，而PCOS女性孕前熱量限制干預同樣能夠顯著修復上述甲基化異常。這一結果進一步證實，熱量限制干預在糾正PCOS相關表觀遺傳異常中具有潛在臨床價值。
綜上所述，本研究不僅揭示了PCOS跨代遺傳的潛在分子機制，還為實現(xiàn)PCOS的精準臨床干預提供了新的方向和思路。這些發(fā)現(xiàn)不僅有助于改善PCOS患者的生殖和代謝健康，還可能對其他代謝性疾病的跨代遺傳阻斷提供重要的參考價值，強調了孕前代謝管理在預防跨代遺傳疾病中的重要性。此外，本研究進一步驗證了熱量限制作為一種潛在干預手段的有效性，有望為改善PCOS及其相關代謝疾病的跨代遺傳問題提供普適性解決方案。
參考文獻：
[1] Y. Liu, Y. Dong et al., Caloric restriction prevents inheritance of polycystic ovary syndrome through oocyte-mediated DNA methylation reprogramming. Cell Metabolism (2025), DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.014
責編：煎薯片
