宮頸癌是威脅女性生命健康最常見(jiàn)婦科惡性腫瘤之一。宮頸癌患者接受初始治療后，30%~50%會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者5年生存率僅為10%~20%。 2024年7月4日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者應(yīng)用替索單抗（tisotumab vedotin）二線或三線治療的全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照、3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與研究者選擇的化療相比，替索單抗將總生存期延長(zhǎng)2個(gè)月（11.5個(gè)月 vs. 9.5個(gè)月），將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%。美國(guó)FDA已于2024年4月29日全面批準(zhǔn)替索單抗用于化療期間或化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，使其成為首個(gè)用于該人群二線及后線治療的ADC。 子宮頸癌是全球女性第四大常見(jiàn)的癌癥類型[1]，嚴(yán)重威脅女性健康，持續(xù)性高危HPV感染是子宮頸癌的主要病因。子宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)初始治療包括放療、化療和/或手術(shù)切除。然而，對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌（r/mCC），治療選擇和治療效果較為有限，預(yù)后很差，5年總生存率不到19%[2,3]。在大多數(shù)情況下，r/mCC患者將依賴全身性治療，如以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療。 近年來(lái)，免疫治療的發(fā)展為部分子宮頸癌患者帶來(lái)希望，最近的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)將帕博利珠單抗（PD-1抗體）或阿替利珠單抗（PD-L1抗體）免疫療法用于治療復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者，使其總體生存獲益[4,5]。單藥使用西米普利單抗（cemiplimab）（PD-1抗體）在復(fù)發(fā)性子宮頸癌二線或后期治療中也顯示出總體生存獲益優(yōu)于化療[6]，但復(fù)發(fā)性子宮頸癌仍然是一種致死性疾病，需要更多治療選擇。 組織因子在廣泛的實(shí)體腫瘤中異常表達(dá)，其在子宮頸癌中的表達(dá)水平為94%~100%[7-10]，因此是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的重要靶點(diǎn)。替索單抗（tisotumab vedotin）是一種正在研究的ADC，它由組織因子導(dǎo)向的人單克隆抗體與微管破壞劑MMAE（單甲基auristatin E）共價(jià)連接而成，遞送到靶細(xì)胞內(nèi)后釋放MMAE，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。MMAE也可離開(kāi)靶細(xì)胞，進(jìn)入并殺傷鄰近腫瘤細(xì)胞，即發(fā)揮旁觀者細(xì)胞毒性[7]。 2021年4月，在一項(xiàng)2期單臂臨床試驗(yàn)（innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6）中[7]，替索單抗作為復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者的二線或三線治療顯示出顯著且持久的抗腫瘤活性和良好耐受性，因此美國(guó)食品藥品管理局（FDA）于2021年9月加速批準(zhǔn)，于2024年4月29日全面批準(zhǔn)替索單抗用于化療期間或化療后疾病進(jìn)展的r/mCC，使其成為首個(gè)用于r/mCC患者二線及后線治療的ADC。 基于這些研究背景，Genmab和輝瑞公司啟動(dòng)了替索單抗用于r/mCC二線或三線治療的全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照3期臨床試驗(yàn)（innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057），該試驗(yàn)覆蓋27個(gè)國(guó)家168個(gè)研究中心，共招募502名既往接受過(guò)一種或兩種全身性治療方案的r/mCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)要求患者在標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療±貝伐珠單抗和/或抗PD-1/-L1（如果符合條件且可用）藥物治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分為0~1分，且有可測(cè)量病灶。 患者按1:1比例隨機(jī)分組，接受2.0 mg/kg q3w靜脈注射替索單抗治療或靜脈注射化療（托泊替康、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、伊立替康或培美曲塞），治療持續(xù)至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。主要終點(diǎn)是總生存期（OS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)是研究者根據(jù)《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（RECIST）v1.1評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。其他次要終點(diǎn)是起效時(shí)間、環(huán)境持續(xù)時(shí)間、安全性、副作用和患者報(bào)告的結(jié)局。
